Transpò ak wòl yo nan farmakoloji

Transpò ak wòl yo

Transpòtè yo se yon gwo klas nan pwoteyin transmembrane ki span manbràn selilè a nan anpil tisi ak jwe yon wòl esansyèl nan kontwole pasaj la nan andojèn (ki rive natirèlman nan òganis lan) ak ègzojèn (etranje) sibstans ki sou. Pwoteyin manbràn entegral sa yo aji kòm gad palè molekilè pou kontwole anviwònman entèn selilè a pa asire ke eleman nitritif esansyèl, metabolites, ak òmòn antre nan selil la, pandan y ap konpoze toksik ak dwòg yo efluxed, souvan kont gradyan konsantrasyon yo. Nan kontèks la nan farmakoloji, "transpò dwòg" jeneralman refere a sa yo pwoteyin ki sèvi ak mekanis espesifik pou avanse pou pi ajan ki ka geri ou nan tout baryè byolojik. De gwo fanmi domine pwosesis sa a: ATP - obligatwa kasèt la (ABC) superfamily ak konpayi asirans lan solit (SLC) superfamily.

ABC Transporters: ATP - Gatekeepers kondwi

Transporteurs ABC yo se transpò prensipal aktif ki ekipay enèji ki soti nan idroliz ATP pou avanse pou pi yon gran varyete substrats -tankou iyon, lipid, peptides, ak dwòg -atravè manbràn selilè, menm kont pant konsantrasyon segondè. Hallmark nan sa yo transpò se nukleotid trè konsève yo - domèn obligatwa (NBDs) ki mare ak idrolize ATP, ak plizyè domèn transmembrane yo (TMDs) ki bay yon substrate - pasaj espesifik. Enèji yo - fonksyon depandan se kritik pa sèlman pou kenbe omeyostazi selilè ak patisipe nan dezentoksikasyon metabolik, men tou pou kontribiye nan rezistans dwòg. Pou egzanp, pa aktivman efluxing ajan chimyoterapi soti nan selil kansè yo, yo bese konsantrasyon nan dwòg entranglè, kidonk diminye efikasite ki ka geri ou ak ki mennen ale nan rezistans multidrug (MDR).

SLC Transporters: fasilite ak segondè sistèm aktif

Kontrèman a transpò ABC, manm nan konpayi asirans lan solit (SLC) superfamily anjeneral pa mande pou idroliz ATP dirèk. Olye de sa, transpò SLC fonksyone sitou kòm transpò segondè aktif oswa fasilite. Yo eksplwate pre -egziste pant elèktrochimik -souvan ki te pwodwi pa ponp ion -a kondwi absorption la oswa lage nan substrats tankou glikoz, asid amine, nerotransmeteur, ak divès kalite iyon òganik. Anpil dwòg ki idrofil oswa montre ba pèmeyabilite manbràn pasif depann sou sa yo transpò pou antre selilè ak aktivite ki vin apre. Paske yo kondwi pa gradyan ion olye ke ATP, transpò SLC tipikman ofri yon mwayen trè reglemante pou reyalize substrate espesifik ak transpò direksyon ki enpòtan pou pwosesis fizyolojik ak famasi.

Eflux dwòg kont absorption: espesyalizasyon fonksyonèl

Nan konplo an jeneral nan transpò dwòg, sèten transpò yo espesyalize pou eflux dwòg, pandan ke lòt moun fasilite absorption dwòg. Transporteurs eflux, sitou nan fanmi an ABC, sèvi ak ATP idroliz yo aktivman retire konpoze soti nan selil yo. Fonksyon sa a enpòtan anpil pou limite absòpsyon nan tisi baryè ak pou pwoteje ògàn sansib yo. Transpò absorption, majorite nan fanmi SLC a, delivre dwòg ak molekil andojèn nan selil yo, asire byodisponibilite yo ak pèmèt yo gen entansyon aksyon famasi nan sit sib. Ansanm, aksyon an kowòdone nan eflux ak absorption transpòte detèmine konsantrasyon nan plasma, distribisyon, ak eliminasyon Des nan anpil konpoze ki ka geri ou, kidonk enfliyanman efikasite ak toksisite.

Transpò kle ak wòl yo

MDR1 (P - glikoprotein, ABCB1)

Kòm youn nan transpò ABC ki pi etidye, MDR1 (souvan li te ye tankou P - GP) se majorite eksprime nan tisi baryè tankou trip la, fwa, ak baryè san -nan sèvo (BBB). Pa aktivman ponpe dwòg ak xenobiotik soti nan selil yo, P - GP limite absòpsyon dwòg oral ak asire eliminasyon rapid nan sistèm nève santral la. Klinikman, surèkspresyon nan P - GP nan timè se yon kontribitè enpòtan nan rezistans multidrug, yon defi ki egzije pou swa itilize nan altènatif estrateji ki ka geri ou oswa koadministrasyon an nan chemosensitizers ki anpeche fonksyon li yo. Kapasite P - GP a pou transpòte yon gwo etalaj konpoze struktural ki pa gen rapò - soti nan ajan anticancer pou antibyotik -ilistre wòl kle li nan tou de fizyoloji pwoteksyon ak farmakoterapi.

BSEP (kòlè sèl ekspòtasyon ponp, ABCB11)

BSEP se yon fwa - espesifik transporter ABC ki enpòtan anpil pou sekresyon apwopriye a nan asid kòlè soti nan epatosit nan canaliculi kòlè. Pwosesis sa a se esansyèl pou dijesyon an ak absòpsyon nan grès dyetetik ak pou kenbe kòlè asid kòlè. Dezòd nan fonksyon BSEP -si wi ou non nan mitasyon jenetik oswa dwòg - anpèchman induit -ka rezilta nan kolestaz, yon kondisyon ki karakterize pa pwoblèm koule kòlè. Maladi nan fwa kolestatik ka pwogrese nan epatotoksisite grav, fè BSEP yon sib kritik tou de pou tès depistaj dwòg potansyèl epatotoksik ak pou devlopman nan therapeutics nan trete kondisyon kolestatik.

BCRP (pwoteyin rezistans kansè nan tete, ABCG2)

BCRP se yon lòt ATP - depandan eflux transporter ki se lajman eksprime nan tisi tankou plasennta a, fwa, trip, ak baryè a san -nan sèvo. Nan kontèks la nan dispozisyon dwòg, BCRP limite ekspoze a sistemik nan ajan ki ka geri ou, ki gen ladan chemotherapeutics ak antiviral, pa ponpe yo soti nan selil yo. Lokalizasyon estratejik li yo nan tisi baryè ede pwoteje fetis la ak sèvo a soti nan xenobiotik. Varyasyon jenetik oswa ekspresyon dysregulated nan BCRP ka chanje byodisponibilite dwòg ak yo te enplike nan rezistans nan chimyoterapi, fè li yon faktè enpòtan nan medikaman pèsonalize ak profilage farmakokinetik.

Mate1/Mate2 - K (multidrug ak toksin pwoteyin extrusion)

Transpòtè sa yo se yon pati nan SLC superfamily a epi yo prensipalman eksprime nan tisi ren ak epatik. Mate1 ak Mate2 - K travay an konjonksyon avèk basolateralman ki sitiye transpò òganik kasyon (tankou OCT2 nan ren an) medyasyon eskresyon nan dwòg pozitivman chaje ak toksin. Pa èkstrudan substrats katyonik nan pipi a oswa kòlè, pwoteyin sa yo ede kenbe clearance dwòg ak minimize toksisite sistemik. Entegrite fonksyonèl yo esansyèl pou anpeche akimilasyon dwòg, ki ka mennen nan evènman negatif ki gen ladan nefrotoksisite.

OATP1B1 (anyon òganik transpòte polipeptid 1B1, SLCO1B1)

Majorite eksprime sou manbràn sinusoid la nan epatosit, OATP1B1 se yon transporter absorption kle ki responsab pou clearance nan epatik nan yon varyete de dwòg, ki gen ladan statins, antibyotik, ak ajan anticancer. Transpòtè sa a tou jwe yon wòl esansyèl nan absorption nan konpoze andojèn tankou bilirubin, konjige esteroyid, ak òmòn tiwoyid. Variants nan jèn la SLCO1B1 ka siyifikativman afekte farmakokinetik dwòg, pou egzanp, pa chanje pousantaj yo clearance nan statins ak ogmante risk pou yo myopati. Kontinwe, OATP1B1 se yon konsantre santral nan farmakojenomik ak medikaman pèsonalize.

OAT1 (Transporter anyon òganik 1, SLC22A6)

OAT1 se sitou eksprime sou manbràn nan basolateral nan selil ren ren pwochèn ak ki responsab pou absorption nan yon gwo ranje anyon òganik soti nan san an. Sa yo substrats gen ladan pa sèlman metabolites andojèn -tankou urat ak nukleotid siklik -men tou ègzojèn tankou antiviral, ki pa - esteroyid anti - dwòg enflamatwa (NSAIDs), ak toksin anviwònman an. Varyasyon nan fonksyon OAT1 oswa ekspresyon ka enfliyanse farmakokinetik dwòg ak kontribye nan dwòg - nefrotoksisite pwovoke. Wòl santral transporteur a nan clearance ren fè li yon makè enpòtan pou predi ak jere reyaksyon dwòg negatif nan ren an.

Rezime ak enplikasyon nan klinik

Ansanm, transpò sa yo orchestrer yon rezo konplèks nan absòpsyon, distribisyon, metabolis, ak eskresyon (ADME) pwosesis ki fondamantal nan farmakoterapi. Aksyon konbine yo pa sèlman enfliyanse efikasite ki ka geri ou ak toksisite nan dwòg, men tou fondasyon pwosesis fizyolojik vital -soti nan fòmasyon kòlè ak absorption eleman nitritif nan dezentoksikasyon ak kominikasyon interorgan. Nan devlopman dwòg, konprann karakteristik sa yo fonksyonèl ak variabilite jenetik nan sa yo transpòtè se esansyèl. Li ede nan predi ke dwòg - entèraksyon dwòg, pèsonalize rejim tretman, ak redwi efè negatif. Chèchè yo ak klinisyen yo kontinyèlman travay débouyé mekanis yo detaye nan aksyon transporter, vise simonte defi tankou rezistans multidrug ak dwòg - pwovoke fwa oswa aksidan ren.

Mo kle: ATP - Kasèt obligatwa (ABC), Transporter ABC, SLC Transporter, manbràn vezikul, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, CACO - Etid ， HEK293 Mock, Mock SLC transporter