ADC Drugs. Linker Cleavage- ի եւ Payload- ի թողարկման հասկացությունները

LINKER CLEAVAGE եւ PAYLAGAE թողարկում ADC դեղամիջոցներում

Հակաբիբի - Թմրամիջոցների կոնցորդները (ADCS) ապավինում են մասնագիտացված օղակների վրա, որոնք կապում են հակամարմիններին փոքր - մոլեկուլ տոքսինի ծանրաբեռնվածությունը: Այս օղակները դասակարգվում են որպես խնձոր կամ ոչ - ձեռնպահավետ, կախված նրանից, թե ինչպես են դրանք քայքայվում բջիջի մեջ:

Հանգիստ օղակներ

Հանգստացնող օղակները նախագծված են քիմիապես անկայուն լինելու համար, օգտվելով արտաբջջային եւ ներբջջային պայմանների միջեւ տարբերություններից, ինչպիսիք են PH մակարդակները եւ Redox ներուժը: Դրանք կարող են նաեւ լիզոսոմների ներսում բորբոքված քայքայվել:

Քիմիապես ջարդվող կապիչները հիմնականում պարունակում են թթու - Զգայուն օղակներ (ինչպիսիք են պերիլենային կամ կարբոնատ պարտատոմսերը) եւ նվազեցված կապողներ (օրինակ, դիսուլֆիդային պարտատոմսեր): Թթվային - Զգայուն օղակները քանդվում են թթվային միջավայրում, մասնավորապես էնդոսոմներում (PH 5.5-6.2) եւ Lysosomes (PH 4.5-5.0), առաջացնելով ծանրաբեռնվածության թողարկում:

Clearable Linker- ի մեկ այլ հիմնական տեսակը ֆերմենտն է - Զգայուն օղակ, որը քանդվում է ներբջջային հիդրոլիտիկ ֆերմենտներով: Դրանց թվում, պեպտիդային - Հիմնված կապողներ Հեշտացնում են ADC թմրանյութերի ինտեգրումը էնդոկիտոզի միջոցով եւ ապավինում են ողողման համար լիզոսոմային կաթեպսիններին: Ընդհանուր ֆերմենտ - Զգայուն օղակները ներառում են GGFG (gly - gly - Gly) gly) եւ VC (Val - CIT) օղակներ: GGFG Linker- ը հատկապես պատասխանատու է Cathepsin L- ին, ինչը հնարավորություն է տալիս 72 ժամվա ընթացքում DXD- ի գրեթե ամբողջական թողարկումը իր ADC- ից, իսկ Cathepsin B- ն այս գործընթացում դրսեւորում է նվազագույն ակտիվություն: Այնուամենայնիվ, ինչպես GGFG- ն, այնպես էլ VC Linkers- ը կոտրվում են C Cathepsin B- ի լիզոզոմների կամ ուռուցքային բջիջների անշարժ գույքի միջոցով, ապահովելով թմրամիջոցների արդյունավետ թողարկում:

Համեմատ թթվայինի հետ: Հանգիստ եւ գլուտատիոն (GSH) - Հանգիստ օղակներ, GGFG Linker- ը առաջարկում է ավելի մեծ կայունություն արյան մեջ, նվազագույնի հասցնելով թմրամիջոցների անվտանգության աննկատելիությունը: Նմանապես, VC Linker- ը մնում է կայուն պլազմայում եւ արդյունավետորեն ազատում է դեղը ուռուցքային բջիջներում, ապահովելով նպատակային առաքում:

Քանի որ խաբեացող օղակները տարբերվում են մեխանիզմի մեջ, ընտրելով ճիշտ ճեղքման համակարգը `դեղերի արդյունավետ փորձարկման համար: Վիտրոյի թեստային համակարգերի ընդհանուր առմամբ զբաղվում է լյարդի թթվայնացված լյարդի հոմոգենատը (PH 5.0-6.0), թթվայնացված լյարդի S9 կոտորակ (PH 5.0-6.0), լյարդի լյարդի բջիջներ եւ հատուկ ֆերմերներ, ինչպիսիք են Cathepsins B, GSH (GSH) եւ Legumain: Համակարգի ընտրությունը կախված է Linker- ի տեսակից

Ոչ - Clearable Linkers

Ոչ - Clearable Linkers- ը կախված է Cytoplasmic եւ Lysosomal- ի կողմից ADC հակամարմինների ամբողջական տապալումից, ի վերջո ազատելով հակամարմինի քայքայման արտադրանքին կցված բեռը: Այնուամենայնիվ, դրանց արդյունավետությունը մեծապես ապավինում է ուռուցքային բջիջներում բարձր հակագենային արտահայտությանը եւ կապակցված դեղամիջոցի ուժեղ ինտեգրացման հնարավորությունն ապահովելու արդյունավետ բեռի թողարկումն ապահովելու համար:

In vitro ուսումնասիրությունների համար թեստային համակարգերը, ինչպիսիք են թթվային լյարդի հոմոգենատը, թթվայնացված լյարդի S9 կոտրումը եւ Lysosomes- ը կարող են արդյունավետորեն քայքայել հակամարմինի բաղադրիչը, հեշտացնելով բեռնատարի թողարկումը: Այս համակարգերն անհրաժեշտ են ADC- ների դեղագործական հատկությունները գնահատելու համար, օգտագործելով ոչ մեխանի միջոցներ:

Keywords: ADC Linker, Payload թողարկում, լյարդ լիզոզոմ, լյսոզոմալ կայունություն, լիզոզոմային կատաբոլիզմ, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD