Հակամարմին - Թմրամիջոցների կոնցուգատում է հասկացությունները եւ մեխանիզմները

ADC դեղերի ներածություն

Հակամարմին - Թմրամիջոցների կոնցորդները (ADC) ներկայացնում են թիրախավորված քաղցկեղի թերապիաների հիմնարկեքի դասը, որը նախատեսված է քիմիաթերապիայի առանձնահատկությունն ու արդյունավետությունն բարձրացնելու համար: Հզոր ցիտոտոքսիկ գործակալներով միաձուլելով մոնոկլոնալ հակամարմինները, ADCS- ն ուղղակիորեն դեղեր է մատակարարում քաղցկեղի բջիջներին, նվազագույնի հասցնելով առողջ հյուսվածքների վնասը: Առաջին հայեցակարգված 1980-ականներին ADC- ները զարգացել են կլինիկորեն վավերացված բուժումներում, ավելի քան մեկ տասնյակ FDA - հաստատված գործակալներ, ներառյալ Adcetris® (Brentuzumab Emtansine):

ADC- ի հիմնական բաղադրիչները

ADCS- ը պարունակում է երեք կարեւորագույն տարր:

• - Antibody:Մի մոնոկլոնալ հակամարմին (MAB), որը կապում է ուռուցքի համար - Հատուկ անտիգեն (օրինակ, HER2 կրծքագեղձի քաղցկեղի կամ CD30- ում լիմֆոմայում): Հակաբիբիներն ապահովում են քաղցկեղի բջիջների ճշգրիտ թիրախավորում:
• - Linker:Հակամարմինին միացնող քիմիական կամուրջ, որը կապում է բեռին: Դրա կայունությունը որոշում է, թե արդյոք դեղը թողարկվում է արյան մեջ գտնվող արյան մեջ կամ ներսում քաղցկեղի բջիջներում:
• - Payload:Cytototoxic դեղամիջոց (օրինակ, արգանդիններ, maytansinoids), որոնք պատասխանատու են քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար:

- ADC Linker Chemistry

Linkers- ը առանցքային է ADC կայունությունն ու արդյունավետությունը հավասարակշռելու մեջ: Նրանք ընկնում են երկու կատեգորիայի.

1. Հանգիստ օղակներ

Դրանք թողարկում են ծանրաբեռնվածությունը հատուկ ներբջջային պայմաններում.

• - PH - Զգայուն օղակներ.Քայքայեք թթվային միջավայրում (օրինակ, էնդոսոմներ / լիզոզոմներ): Օրինակ. MyLotarg®- ում (Gemtuzumab Ozogamicin) օգտագործված հիդրազոնային կապողներ:
• - Enzyme - Զգայուն օղակներ.Խճռված է պաշտպանությամբ (օրինակ, կաթեպսին բ) կամ ֆոսֆատներ: Օրինակ, Վալինե - Itcetris®- ի ցիտրուլյար կապողներ:
• - Գլութատիոն - Զգայուն օղակներ.Հենվեք բարձր ներբջջային գլութատիոն մակարդակներին `Disulfide պարտատոմսերը կոտրելու համար:

2. - Ոչ - Clearable Linkers

Դրանք պահանջում են լիարժեք հակամարմինների դեգրադացիա Lysosomes- ում `աշխատավարձը թողարկելու համար (E.G., Thioeth Linkers Kadcyla®- ում): Ոչ - Clearable Linkers- ը առաջարկում է ավելի մեծ պլազմային կայունություն, բայց սահմանափակում է շրջապատող ազդեցությունը:

Payload թողարկման մեխանիզմներ

Թմրամիջոցների թողարկման մեխանիզմը կախված է կապի տեսակից.

1. Հանգիստ օղակներ:

• - Թթվային միջավայր.PH - Զգայուն օղակների հիդրոլիզը էնդոսոմներում (pH ~ 5-6):
• - Էնցմայական մաքրում.Լիզոսոմների պաշտպանության պաշտպանությունը կոտրում է պեպտիդ - հիմնված կապողներ:
• - Նվազեցում.Քաղցկեղի բջիջներում գլութատիոնի բարձր մակարդակը նվազեցնում է դիսուլֆիդային պարտատոմսերը:
• - Bystander Effect:Թողարկված ծանրաբեռնված բեռները կարող են տարածվել հարեւան խցերի մեջ, ձեռնտու են տարասեռ ուռուցքների համար, բայց ռիսկային մոտակա առողջ բջիջների համար:

2. Ոչ - Clearable Linkers.

• Հակաբիբինները կատաբոլիզացվում են լիզոսոմներում, ազատելով բեռը (օրինակ, Լիսին - ՀՄԿ-ն - DM1):Ոչ մի ակնandR ազդեցություն, պոտենցիալ նվազեցում - Թիրախային թունավորություն:

Մարտահրավերներ եւ ապագա ուղղություններ

• - Թիրախային ընտրություն.Հակագործները պետք է բարձր արտահայտվեն ուռուցքների վրա, որպեսզի խուսափեն - Թիրախային / անջատված - Ուսուցիչ թունավորություն:
• - Linker Optimization.Հավասարակշռում է կայունությունը եւ թմրամիջոցների արդյունավետ թողարկումը շարունակում է մնալ կրիտիկական:
• - Թերապեւտիկ ինդեքս.Թմրամիջոցների բարելավում - Հակաբիբիի հարաբերակցությունը (Դար) եւ կոնյունգացման տեխնիկա (օրինակ, տեղանք - հատուկ կոնյուգացիա) `արդյունավետության բարձրացման համար:
• - Նորարարություններ.Bispecific հակամարմիններ, ProdRug - Հիմնված կապողներ, եւ անցակետային արգելափակումներով համակցված թերապիաները ուսումնասիրվում են:

Եզրափակում

ADCS- ը ցույց է տալիս ճշգրիտ բժշկության եւ ուռուցքաբանության կոնվերգենցիան, առաջարկելով քաղցկեղի դեմ պայքարի հարմարեցված լուծումներ: Որպես Linker Technologies եւ Payload Diversification առաջխաղացում, հաջորդ - Ստեղծում ADC- ները խոստանում են ավելի մեծ արդյունավետություն `նվազեցված կողմնակի բարդություններով, ցեմենտացնելով իրենց դերը որպես ժամանակակից քաղցկեղի թերապիայի սյուներ:

Keywords: ADC Linker, Payload թողարկում, լյարդ լիզոզոմ, լյսոզոմալ կայունություն, լիզոզոմային կատաբոլիզմ, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD