Cytochrome P450 (CYP450) եւ UDP- ի կիրառումը - GlucuronOsyltransferase (UGT) ֆերմենտներ թմրամիջոցների մեջ - Թմրամիջոցների փոխազդեցության ուսումնասիրություններ նյութափոխանակության ֆենոտիպի եւ ֆերմենտային արգելքի վերաբերյալ

Հիմնական բառեր: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, Cyp3a4 / 5, Cyp2a6, Cyp2e1, Ugt1a1, Ugt1a4, Ugt1a4, Ugt1a7, Ugt1a9, Ugt1a9, UGT2B17, UGT2B17:

• IPhase արտադրանք

Նշում. CYP ֆերմենտները սովորաբար օգտագործվում ենNADPH- ի վերականգնման համակարգ/ Նոպֆմի քանազորPbs
UGT ֆերմենտները սովորաբար օգտագործվում ենUGT ինկուբացիոն համակարգեւ PBS:

Մետաբոլիզմը վճռորոշ դեր է խաղում թմրանյութերի ճակատագրով, ազդելով նրանց տրամադրության վրա ամբողջ մարմնի վրա եւ այդպիսով ազդելով թիրախային կայքի ազդեցության վրա եւ ազդեցություն: Դա հիմնականում տեղի է ունենում լյարդի մեջ, բայց դա կարող է տեղի ունենալ նաեւ արտերկրյա օրգաններում: Վերջին ուսումնասիրությունները բացահայտել են ուղեղում թմրամիջոցների նյութափոխանակող ֆերմենտների (DME) առկայությունն ու ֆունկցիոնալ նշանակությունը:Cytochrome P450 ֆերմենտ (CYP)մի քանազորUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) Կենտրոնական նյարդային համակարգի (CNS) մեջ թմրանյութերի բիոտրեսֆեսորացիայի հիմնական մասնակիցներն են:

• Cytochrome P450 (CYP)

Cytochrome P450 գերակշռում է i նյութափոխանակությունը (օքսիդացում, կրճատում, հիդրոլիզ), հաշվառում է դեղերի նյութափոխանակության ավելի քան 75% -ը: Հիմնական ենթատեսակները ներառում են CYP3A4 (50% թմրամիջոցների նյութափոխանակություն) եւ CYP2D6 (20% թմրամիջոցների նյութափոխանակություն): CYP- ը լիպոֆիլային դեղերը վերածում է բեւեռային մետաբոլիտների, խթանում է արտազատումը:

Առաջնային հեպատոցիտները հեպատոցիտներ են, որոնք ուղղակիորեն մեկուսացված են մարդու կամ կենդանիների լյարդից եւ դարձել են դեղերի նյութափոխանակության ուսումնասիրության նախընտրելի մոդել `կապված CYP ֆերմենտի գործունեության եւ ֆիզիոլոգիական արդիականության պահպանման պատճառով: Hepatocytes- ի հիմնական մոդելը `արդյունաբերության, ակադեմիայի եւ կարգավորող գործակալություններում CYP ֆերմենտի ինդուկցիայի ամենատարածված գնահատման մոդելը: Որպես բջջային համակարգ, մարդկային հեպատոցիտը բաղկացած է միջուկային ընկալիչներից, գործող ակտիվներից եւ ինհիբիտորներից, թիրախային գեներից եւ խթանողներից, ինչպես նաեւ թմրանյութերի նյութափոխանակող ֆերմենտը, որը ունակ է լյարդի եւ դրանց նյութափոխանակության ներգրավմամբ:

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - Glucuronosyltransfer- ը առաջնային փուլ է ⅱ ֆազֆենտը, որն օգտագործում է գլյուկուրոնաթթու, որպես շաքարի դոնոր, որպեսզի կատուկուրոնաթթվի կապը չեղյալ հայտարարվի, նպաստելով դրա մաքրումը: Մարդկային UGT- ը լայնորեն բաշխվում եւ արտահայտվում է այնպիսի հյուսվածքներում, ինչպիսիք են լյարդը, փոքր աղիքները, երիկամը, ստամոքսը եւ թոքերը: Լյարդը մարդու մարմնի հիմնական օրգանն է, որը ենթարկվում է գլյուկուրոնաթթու պարտադիր ռեակցիաներ, եւ UGT ենթատեսակների մեծ մասը արտահայտվում է լյարդի մեջ: UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 եւ UGT2A1- ը բաժանվում է էքստրեպատիկ հյուսվածքներում, եւ էլեկտրահաղորդիչ հյուսվածքներում տեղի ունեցած գլյուկուրոնթվի պարտադիր ռեակցիաները հիմնականում կապված են դեղերի կլանման եւ արտազատման հետ:

• Բանալի դիմումներ թմրանյութերի զարգացման մեջ

In vitro Screen ուցադրման մոդել. Օգտագործելով գեների խմբագրված բջիջները `կլինիկական նյութափոխանակության տարբերությունները կանխատեսելու համար:

Թմրանյութ - Թմրամիջոցների փոխազդեցություն (DDI)Ուսումնասիրություն. Անցկացնել CYP- ի խանգարման փորձեր, պարզելու, թե թեկնածու դեղամիջոցները խանգարում են առանցքային CYP ֆերմենտներ (օրինակ, CYP3A4, CYP2C9) եւ կանխատեսել կլինիկական DDI ռիսկ: Իրականացնել UGT- ի արգելքի փորձեր `գնահատելու թմրամիջոցների ազդեցությունը UGT գործունեության վրա: CYP / UGT- ում թմրամիջոցների ինդուկտիվ ազդեցությունը հայտնաբերելը Hepatocytes- ի հիմնական վերլուծության միջոցով:

Կենսաբանական վերլուծության մեթոդների մշակում. CYP- ի եւ UGT- ի ֆերմենտների ուսումնասիրությունը կրիտիկական դեր է խաղում բիոանացիայի մեթոդի մշակման եւ դեղերի նյութափոխանակության եւ դեղագործական (DMPK) ուսումնասիրությունների համար: Օգտագործեք CYP / UGT Metabolites պարունակող կենսաբանական հիմնական մատրիցներ (ինչպիսիք են լեղը եւ պլազմային) մատրիցային էֆեկտի գնահատման համար, օպտիմիզացրեք LC- ն - MS / MS մեթոդներ եւ խուսափեք իոնային խանգարման / ուժեղացման հետեւանքներից:

Գենետիկ պոլիմորֆիզմի հետազոտություն. UGT1A1 եւ այլ գեներ, որոնք վերահսկում են UGT ֆերմենտային արտահայտությունը, կարեւոր գեներ են, որոնք ներգրավված են մարդու նյութափոխանակության ցիկլերում: Ֆարմակոգենոմիկայի զարգացումից պարզվել է, որ նրանց գենետիկ պոլիմորֆիզմը կապված է թմրամոլության որոշակի մակարդակի հետ, որն իր հերթին ազդում է հիվանդությունների առաջացման, զարգացման եւ բուժման եւ շատ այլ ասպեկտների վրա:

Ուսումնասիրություն տեսակների տարբերությունները. Համեմատեք հիմնական հեպատոցիտների CYP ֆերմենտների գործունեության տարբերությունները, ինչպիսիք են մարդիկ, առնետները եւ շները եւ օպտիմիզացնում են անցումային ռազմավարությունը նախնական կլինիկական օգտագործման համար:

• Ֆերմենտային խանգարում

CYP- ի ֆերմենտը միջնորդեցֆերմենտային խանգարումՎերաբերում է այն երեւույթին, որտեղ որոշակի միացություններ կարող են խանգարել որոշակի CYP450 նյութափոխանակության ֆերմենտների գործունեությանը, հանգեցնելով դանդաղեցված նյութափոխանակության, նվազեցված մաքրման տոկոսադրույքների եւ որոշակի դեղերի ազդեցության բարձրացման, դրանով իսկ օգտագործելով անվտանգության վտանգ: Ըստ խանգարման տարբեր մեխանիզմների, CYP450 ֆերմենտների վրա դեղերի խանգարող ազդեցությունը կարող է բաժանվել հետադարձելի արգելքի եւ ժամանակի - Կախված խանգարում (TDI): Ժամանակի կախվածության խանգարումը, որը նաեւ հայտնի է որպես անդառնալի խանգարում, ընդհանուր առմամբ վերաբերում է թեկնածուի թմրամիջոցների եւ CYP ֆերմենտի միջեւ կովալենտային պարտատոմսերի միջեւ եղած համալիրի ձեւավորմանը: Enzyme- ի խանգարումի խանգարող ազդեցությունը անմիջապես չի անհետանում, երբ խանգարիչը հեռացվել է, բայց ցուցադրում է ժամանակը - Կախված հատկանիշներ:

• CYP450 ֆերմենտային նյութափոխանակության ֆենոտիպավորման ուսումնասիրություն

Ներկայումս CYP450- ի ֆերմենտային նյութափոխանակության ֆենոտիպը հայտնաբերելու երեք հիմնական մեթոդ կա. Ընտրովի արգելքի մեթոդ, վերականգնող մարդկային CYP450 Isienzyme մեթոդ եւ հարաբերակցության վերլուծություն: Ընտրովի արգելքի մեթոդը կարելի է բաժանել քիմիական խանգարման մեթոդի եւ հակամարմինների արգելքի մեթոդի: Այն ներառում է մարդու լյարդի միկրոօջախների նյութափոխանակության ակտիվության չափումը թմրամիջոցների վրա եւ առանց դրա մի շարք CYP450 ֆերմենտային ենթատիպի ընտրովի քիմիական խանգարող կամ հակամարմինների բացի այդ, որպեսզի ուսումնասիրվի մարդու լյարդի միկրոօջախի CYP450 ֆերմենտը նյութափոխանակության ֆենոտիպ: Դրանց թվում քիմիական խանգարման մեթոդը լայնորեն կիրառվել է իր պարզ գործողության եւ ցածր արժեքի շնորհիվ:

• Եզրափակում

CYP- ի ֆերմենտները եւ UGT ֆերմենտները, որպես դեղերի նյութափոխանակության հիմնական ֆերմենտային համակարգեր, համապատասխանաբար գերակշռում են I (օքսիդացում, նվազեցում) եւ II փուլ (գլյուկուրդացում) ռեակցիաներ, որոնք խորապես ազդում են թմրամիջոցների արդյունավետության, թունավորության եւ անհատականացված օգտագործման վրա: Cyp3a4 եւ Cyp2D6 ենթատեսակները, ինչպիսիք են ugt1a1 եւ UGT2B7 ֆերմենտների հետ միասին, ձեւավորում են բարդ նյութափոխանակության ցանց: Նրանց գործունեության տարբերությունները (ինչպիսիք են գենի պոլիմորֆիզմը եւ տեսակների առանձնահատկությունը) կարող են ճշգրիտ վերլուծվել առաջնային հեպատոցիտների մոդելների եւ LC - MS / MS Technology- ի միջոցով:

Տեղեկանք

Zhang, M., Rottschäfer, V., & Cm de Lange, E. (2024): CYP- ի եւ UGT դեղամիջոցի հավանական ազդեցությունը - Metabolizing Enzymes ուղեղի թիրախային կայքի թմրամիջոցների ազդեցության վրա: Թմրամիջոցների նյութափոխանակության ակնարկներ, 56(1), 1 - 30:

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005): Cytochrome P450 (CYP) եւ UDP - Գլյուկուրոնոսիլրենսֆերզֆերազերային (UGT) ֆերմենտներ. Դեղ դեղամիջոց նյութափոխանակության, պոլիմորֆիզմի եւ թմրամիջոցների նյութափոխանակության մեջ դրանց ներգրավվածության նույնականացման գործում: Մեջ Առաջընթաց դեղագործական եւ կենսաբժշկական վերլուծության մեջ (Vol. 6, էջ 295 - 336): Elsevier.