Խաչի տեսակների ուղեղային հեղուկի վերլուծություն (CSF վերլուծություն) եւ արհեստական ​​մատրիցների մշակում. CNS դեղերի բիոընդունության հիմնական տեխնիկական շշերիցում

1 IPHASE արտադրանք

Ուղեղային հեղուկի 2 ֆիզիոլոգիական գործառույթներ. Ուղեղի դեղերի բիոընդունիչ

Ուղեղը բաժանվում է չորս մասի, ներառյալ TELECHPHALON, DIIIMPPHALON, MUSEBELLUM եւ Brainstem: Ուղեղի տարբեր մասերում գտնվող խոռոչները կոչվում են փորոքներ, որոնք լցված ենուղեղային հեղուկ (CSF)Մի շարք Ուղեղի եւ կենտրոնական նյարդային համակարգում (CNS) (CNS) դեղերի բաշխման եւ նյութափոխանակության մեջ ներգրավված է ուղեղային հեղուկի բաշխման եւ նյութափոխանակության մեջ:

Դեղագործական վերլուծության միջոցով դեղամիջոցների կլանման, բաշխման, նյութափոխանակության եւ արտազատման դինամիկ փոփոխությունները ուսումնասիրում են, արտացոլելով մարմնի տրամադրության տակ գտնվող դեղերի տրամադրման գործընթացը: Արյունը - Ուղեղի պատնեշը (BBB) ​​դինամիկ փոխանակման միջերես է ընտրովի թափանցելիությամբ, որը սահմանափակում է վնասակար նյութերի եւ դեղերի բաշխումը ուղեղի մեջ, մինչդեռ նաեւ սահմանափակում է իրենց արյան մեջ գտնվող իրենց մուտքը դեպի ուղեղի պակեր: Երբ BBB- ն փոխում է թմրանյութերի թափանցելիությունը, արյան դեղերի համակենտրոնացումը հայտնաբերելը կարող է ճշգրիտ արտացոլել դեղերի կենտրոնացումը ուղեղում: Պարզապես օգտագործելով արյան դեղերի կոնցենտրացիան, որպես կենտրոնական նյարդային համակարգում թմրանյութերի կոնցենտրացիայի փոխարինող ցուցիչ կարող է հանգեցնել անբավարար դեղաչափի, եւ կա ոչ նյութական հյուսվածքներ, որոնք առաջացել են կենդանիների մեջ առաջատար նյարդային գործունեությունը խափանելու ռիսկ: Հետեւաբար, մակրո մակարդակով, ուղեղի հյուսվածքի համասեռացման կամ ուղեղի հեղուկի արդյունահանման եղանակները հիմնականում օգտագործվում են ուղեղի դեղագործական ուսումնասիրությունների համար:

3 Թմրամիջոցների զարգացման մեջ ուղեղային հեղուկի վերլուծության նշանակությունը

CSF- ի սպիտակուցային պարունակությունը չափազանց ցածր է, եւ դրա դեղերի համակենտրոնացումը հաճախ օգտագործվում է որպես CNS անվճար դեղերի փոխարինող ցուցիչ: Այնուամենայնիվ, ՔՀՀ շրջանառության գործողությունը շատ ավելի դանդաղ է, քան արյան շրջանառությունը, որի արդյունքում կենդանիների CSF բովանդակության անբավարար խառնուրդը: Կախված նմուշառման վայրից / Time եւ կառավարման ուղուց, Թմրամիջոցների կոնցենտրացիան CSF- ում կարող է մեծապես տարբերվել:Արհեստական ​​ուղեղային հեղուկ (Արհեստական ​​CSF, ACSF) լուծում է, որը մոդելավորում է բնական ուղեղային հեղուկի կազմը եւ գործառույթը եւ կարող է ճշգրիտ գնահատել CNS դեղագործական տվյալները in vitro adve փորձերում: Բացի այդ, արհեստական ​​ուղեղային հեղուկը կարող է օգտագործվել նաեւ իր հետեւանքները ուղեղի այտուցի եւ հատուկ սպիտակուցների վրա գնահատելու համար:

4 ուղեղային հեղուկի վերլուծության մարտահրավերները եւ արհեստական ​​դատարկ մատրիցայի անհրաժեշտությունը

4.1 Էթիկական / կլինիկական սահմանափակումներ բնական ուղեղային հեղուկ ձեռք բերելու համար

Բնական ուղեղային հեղուկի ձեռքբերումը դեռ կանգնած է էթիկական խոչընդոտների դեմ: Առողջ անձինք պետք է ունենան ուղեղային հեղուկի միջոցով ուղեղային պունկցիա կամ փորոքային ջրահեռացման միջոցով, ինչը խանգարում է ինվազիվ ընթացակարգերի ռիսկերը եւ դժվարացնում է առողջ կամավորների հավաքագրումը: Օգտագործելով արհեստական ​​ուղեղային հեղուկ /Մոդելավորված ուղեղային հեղուկ(արհեստական ​​CSF /Մոդելավորված CSF)) Matrix- ը բնական նմուշների փոխարեն `մեթոդի օպտիմիզացման համար, խուսափելով էթիկական խնդիրներից, ստանդարտացված վերլուծության ապահովում` մատրիցի բնութագրերը պահպանելիս (օրինակ, ցածր սպիտակուցային եւ էլեկտրոլիտային կազմը):

4.2 Մատրիցային էֆեկտներ, որոնք առաջացել են զգալի անհատական ​​տարբերությունների հետեւանքով

Սպիտակուցի պարունակության տեսակների տեսակները / 15 - 100 մգ / DL), ֆոսֆոլիպիդները եւ բնական ուղեղային հեղուկի էնդոգեն նյութերը կարող են առաջացնել ION ճնշման / ուժեղացման հետեւանքներ LC- ում: Հարմարեցնելով արհեստական ​​ուղեղային հեղուկի / սիմուլյացված ուղեղային հեղուկի եւ տարբեր տեսակների սիմուլյացիոն պրոտեյն / լիպիդային մակարդակների մոդելավորումը: Հնարավոր է նաեւ հարմարեցնել բջջային փուլը (օրինակ, Hilic Chromatography) կամ երկարացնել պահածոների ժամանակը `մատրիցային միջամտող բաղադրիչներից նպատակային նյութեր առանձնելու համար:

4.3 Հիվանդության պայմաններում վերլուծության վերաբերյալ բնական մատրիցային բաղադրիչների փոփոխությունների ազդեցությունը

Հիվանդությունների ուղեղային հեղուկը կարող է պարունակել աննորմալ սպիտակուցներ (օրինակ, կավը նվազել է), արյան - Ուղեղի պատնեշի արտահոսքի արտադրանք (օրինակ, հեմոգլոբին), որոնք ուղղակիորեն խանգարում են LC- ի իոնիզացման արդյունավետությանը կամ MS- ի քրոմատոգրաֆիկ վարքագիծը:

5 խաչաձեւ տեսակներ ուղեղային հեղուկ

5.1 Մարդկային ուղեղային հեղուկ(Մարդկային CSF)

Մարդկային ուղեղային հեղուկուղեղային հեղուկի ոսկու ստանդարտ մատրիցան է, բայց էթիկական սահմանափակումները հանգեցնում են բնական նմուշների սակավությանը. Low ածր սպիտակուց (15 - 45 մգ / DL), ցածր բջիջների պարունակություն, պահանջում է բարձր - Զգայունության LC - MS / MS հայտնաբերում նյարդային մարկերների հայտնաբերում (օրինակ, AW, Tau):

5.2 Cynomolgus Monkey CereBrospinal Fluid (Monkey CSF / NHP CSF)

Cynomolgus Monkey CereBrospinal FluidՄարդկանց մոտ ամենամոտ մարդկային առաջնորդ մոդելն է, փոքր անհատական ​​տարբերություններով, հարմար է PK / PD եւ անվտանգության գնահատման համարՊայմանական CNS դեղերեւ արդյոք նախընտրելի ստանդարտացված մոդելը CNS դեղերի մեծ մասի նախնական ուսումնասիրությունների համար:

5.3 Rhesus Monkey CereBrospinal Fluid (Monkey CSF / NHP CSF)

Rhesus Monkey CereBrospinal Fluidհամեմատվում է Cynomolgus Monkey- ի հետ, այն ունի ավելի ուժեղ նեյրոուիմունների արձագանքման բնութագրեր եւ ավելի հարմար է նեյրոուցֆլֆմբիվի հետ կապված հիվանդությունների կամ իմունային կարգավորող դեղերի համար:

5.4 Beagle շների ուղեղային հեղուկ (Beagle Dog CSF)

Beagle CereBrospinal FluidՍպիտակուցների հանդուրժողականության բարձր մոդել է, որը հարմար է արյան գնահատման համար - Ուղեղի պատնեշի թափանցելիությունը եւ ուսումնասիրելը Macromolecular դեղամիջոց նյութափոխանակությունը:

5,5 SD առնետի ուղեղային հեղուկ (Rat csf)

SD առնետի ուղեղային հեղուկՊատկանում է փոքր ծավալի CereBrospinal Fluid- ին, հարմարվողական բարձրությամբ - Միջոցների ցուցադրում, ցածր գնի եւ հեշտ գենի ձեւափոխում, որը լայնորեն օգտագործվում է նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների մեխանիզմների ուսումնասիրության մեջ:

5.6 մկնիկի ուղեղային հեղուկ (Մկնիկի CSF)

Մկնիկի ուղեղային հեղուկՆյարդոսկրիզմի ուսումնասիրության կարեւոր փորձարարական մոդել է, հատկապես լայնորեն օգտագործվում է գեների փոփոխված հիվանդության մոդելներում (օրինակ, Ալցհայմերի հիվանդություն, Պարկինսոնի հիվանդություն) եւ կենտրոնական նյարդային համակարգի (CNS) դեղերի ցուցադրում:

5.7 Minipig ուղեղային հեղուկ (Minipig CSF)

Minipig ուղեղային հեղուկS անատոմիական կառուցվածքը թույլ է տալիս կրկնել նմուշառումը, այն դարձնելով երկար երկար - Տերմասաբանական ուսումնասիրություններ: Այնուամենայնիվ, ֆոսֆոլիպիդների կազմը զգալիորեն տարբերվում է մարդկանցից, եւ մեթոդի ընտրությունը պետք է ստուգվի:

5.8 նապաստակի ուղեղային հեղուկ (Rabbit CSF)

Rabbit CSF Նյարդոսկրիզմի ուսումնասիրության եւ թմրանյութերի զարգացման մեջ սովորաբար օգտագործված փորձարարական մոդելներից մեկն է, հատկապես ակնաբուժական թմրամիջոցների, կենտրոնական նյարդային համակարգի (CNS) հիվանդություններում եւ արյան մեջ: Ուղեղի պատնեշ (BBB) ​​թափանցելիության ուսումնասիրություններ, որտեղ այն ունի յուրահատուկ առավելություններ:

Եզրափակում

Ուղեղային հեղուկի (CSF) վերլուծությունը առանցքային դեր է խաղում կենտրոնական նյարդային համակարգի (CNS) թմրանյութերի մշակման մեջ, ինչը կարեւոր պատկերացում է տալիս թմրամիջոցների ներթափանցման մեջ արյան մեջ - Ուղեղի պատնեշը (BBB) ​​եւ դեղագործական համակարգում: Այնուամենայնիվ, բնական CSF- ի օգտագործումը զգալի մարտահրավերների է բախվում նմուշների հավաքածուի մեջ, ներառյալ էթիկական սահմանափակումները `Inter - տեսակների եւ ինտերիեր - Անհատական ​​փոփոխականություն մատրիցայի կազմի մեջ եւ փոխվում է կենսաքիմիական պրոֆիլներ հիվանդության մեջ: Այս սահմանափակումները ընդգծում են ACSF- ի մատրիցների անհրաժեշտությունը, որոնք հնարավորություն են տալիս ստանդարտացված եւ վերարտադրվող կենսաանալիտիկական փորձարկումներ `մեղմացնելով էթիկական եւ տեխնիկական խոչընդոտները:

LC - MS / MS- ն ի հայտ է եկել որպես CSF ուսումնասիրությունների առանցքային վերլուծական գործիք, առաջարկելով բարձր զգայունություն եւ առանձնահատկություն `ցածր կոնցենտրացիաներում դեղամիջոցներն ու կենսաչափերը քանակականացնելու համար: Այնուամենայնիվ, մատրիցային էֆեկտները, որոնք պայմանավորված են սպիտակուցի, լիպիդի եւ էլեկտրոլիտների բովանդակության տարբերություններով, պահանջում են նմուշների պատրաստման եւ քրոմատոգրաֆիական պայմանների զգույշ օպտիմալացում: Արհեստական ​​CSF- ի մատրիցներ, որոնք հարմարեցված են ինչպես առողջ, այնպես էլ պաթոլոգիական պայմաններին (օրինակ, բարձրացված Tau կամ AS42 Ալցհայմերի հիվանդության մեջ), բարելավում են մեթոդի համեմատությունը:

Կենդանիների մոդելների մեջ Cynomolgus Monkey CSF- ն սերտորեն նման է մարդկային CSF- ին եւ նախընտրելի է ընդհանուր PK / PD ուսումնասիրությունների համար, մինչդեռ RheSus Monkey CSF- ն ավելի լավ է վերաբերվում նյարդամինֆլաժների համար: Կրծող մոդելներ (E.G., SD առնետներ) Առաջարկվող արժեքը - Արդյունավետ, բարձր - Արդյունավետության ցուցադրման ընտրանքներ, մինչդեռ Minipig CSF- ն թույլ է տալիս երկարաժամկետ ուսումնասիրություններ:

Եզրափակելով, տեսակների ինտեգրումը - Հատուկ արհեստական ​​CSF- ի մատրիցիաներ առաջադեմ LC- ի միջոցով MS / MS մեթոդաբանություններ Ապագա առաջխաղացումները պետք է կենտրոնանան պաթոլոգիական CSF մոդելների վերամշակման վրա եւ բիոանալիթյիկական աշխատանքային հոսքերի օպտիմալացման վրա `կլինիկական արդյունքներն ավելի լավ կանխատեսելու համար:

Հիմնական բառեր: Ուղեղային հեղուկ, արհեստական ​​ուղեղային հեղուկ, արհեստական ​​CSF, սիմուլյացված ուղեղային հեղուկ, սիմուլյացված CSF, CSF նմուշ, LC - MS / MS, Human CereBrospinal Fluid (CSF), Monkey CereBrospinal Fluid, NHP CSF, Monkey CSF, Beagle Dog CereBrospinal Fluid, Beagle Dog CSF, SD առնետի ուղեղային հեղուկ, առնետի CSF, Mouse CSF, Minipig CereBrospinal հեղուկ, նապաստակ CSF, CSF նմուշ, ուղեղային հեղուկի վերլուծություն

Մեջբերում. Ban wei - Kang, Yang ZHI - Հոն. Հետազոտական ​​ռազմավարություններ եւ սահմանամերձ տեխնոլոգիաների առաջխաղացում ներհամակարգային ֆարմակոկինետիկայի ոլորտում: Չինական դեղաբանական տեղեկագիր, 2023, 39 (9): 1607 - 1612: