Փոխադրողներ եւ դրանց դերերը դեղագործության մեջ

Փոխադրողներ եւ դրանց դերեր

Փոխադրողները փոխադրման սպիտակուցների լայն դաս են, որոնք տարածում են բազմաթիվ հյուսվածքների բջջային թաղանթ եւ էական դեր են խաղում է էնդոգեն (բնականաբար տեղի ունեցող օրգանիզմի մեջ: Այս ինտեգրալ թաղանթային սպիտակուցները գործում են որպես մոլեկուլային դարպասապահներ `կարգավորելու ներքին բջջային միջավայրը` ապահովելով բջիջը, մինչդեռ թունավոր միացություններ եւ թմրանյութեր են, հաճախ, իրենց համակենտրոնացման գրադիենտը: Դեղագիտության համատեքստում, «Թմրամիջոցների փոխադրողները» հիմնականում վերաբերում են այն սպիտակուցներին, որոնք օգտագործում են հատուկ մեխանիզմներ, կենսաբանական խոչընդոտների միջով տեղափոխելու հատուկ մեխանիզմներ: Այս գործընթացում գերակշռում են երկու հիմնական ընտանիք.

ABC Transporters. ATP - Քշող դարպասապահներ

ABC- ի փոխադրողներն առաջնային ակտիվ տրանսպորտային միջոցներ են, որոնք էներգիա են օգտագործում ATP- ի հիդրոլիզից `սուբստրատների լայն տեսականի տեղափոխելու համար, ինչպիսիք են իոնները, լիպիդները, պիտույքները եւ դեղամիջոցները, նույնիսկ բարձր կոնցենտրացիայի գրադիենտների դեմ: Այս փոխադրողների առանձնահատկությունն իրենց խիստ պահպանված միջուկն է - Պարտադիր տիրույթներ (NBDS), որոնք կապում են եւ հիդրոլիզե ATP- ն եւ դրանց բազմակի տրանսֆրանային տիրույթները (TMDS), որոնք ապահովում են ենթաշերտ: Նրանց էներգիան - Կախված գործառույթը շատ կարեւոր է ոչ միայն բջջային հոմեոստազը պահպանելու եւ նյութափոխանակության դետոքսինգի մասնակցության համար, այլեւ թմրանյութերի դիմադրության ներդրման համար: Օրինակ, քաղցկեղի բջիջներից դուրս քիմիաթերային գործակալների ակտիվորեն ակտիվացնելով, դրանք իջեցնում են ներբջջային դեղերի համակենտրոնացումը, դրանով իսկ նվազելով բուժական արդյունավետությունը եւ հանգեցնում են բազմահարկ դիմադրության (MDR):

SLC փոխադրողներ. Հեշտացված եւ երկրորդական ակտիվ համակարգեր

Ի տարբերություն ABC- ի փոխադրողների, Solute Carrier- ի (SLC) անդամների անդամները սովորաբար չեն պահանջում ուղղակի ATP հիդրոլիզ: Փոխարենը, SLC- ի փոխադրողները հիմնականում գործում են որպես երկրորդական ակտիվ կամ դյուրացված փոխադրողներ: Նրանք օգտագործում են արտարժույթի էլեկտրաքիմիական գրադիենտներ, որոնք հաճախ առաջացնում են իոնային պոմպերը `վարելով սուբստրադներ, ինչպիսիք են գլյուկոզան, ամինաթթուները, նյարդահարսանցիչները եւ տարբեր օրգանական իոններ: Շատ դեղեր, որոնք հիդրոֆիլային կամ ցուցահանդեսային ցածր պասիվ թաղանթային թափանցելիություն են կախված այս տրանսպորտային միջոցներից բջջային մուտքի եւ հետագա գործունեության համար: Քանի որ դրանք պայմանավորված են ION- ի գրադիենտների կողմից, այլ ոչ թե ATP- ի, SLC- ի փոխադրողները, որպես կանոն, առաջարկում են խիստ կարգավորվող միջոցներ `ֆիզիոլոգիական եւ դեղագործական գործընթացների համար:

Drug Exflux ընդդեմ Uptake. Functional մասնագիտացում

Թմրամիջոցների փոխադրման ընդհանուր սխեմայում որոշակի փոխադրողներ մասնագիտացված են թմրանյութերի հոսանքի համար, իսկ մյուսները հեշտացնում են թմրանյութերի աճը: EffLux- ի փոխադրողները, հիմնականում ABC ընտանիքից, օգտագործում են ATP հիդրոլիզ, բջիջներից միացությունները ակտիվորեն հեռացնելու համար: Այս գործառույթը կենսական նշանակություն ունի պատնեշի հյուսվածքներում կլանումը սահմանափակելու եւ զգայուն օրգանների պաշտպանության համար: Ընդհանրապես տեղափոխողներ, որոնք հիմնականում SLC ընտանիքում են, դեղեր եւ էնդոգեն մոլեկուլներ են մատուցում բջիջների, ապահովելով դրանց կենսաբազմազանությունը եւ իրենց նպատակային կայքերում իրենց նպատակային կայքերում իրենց նպատակային դեղագործական գործողությունները: Միասին, Explux- ի եւ Uptake Transporters- ի համակարգված գործողությունը որոշում է բազմաթիվ բուժական միացությունների պլազմային համակենտրոնացում, բաշխում եւ վերացման պրոֆիլներ, դրանով իսկ ազդելով արդյունավետության եւ թունավորության վրա:

Հիմնական փոխադրողներ եւ դրանց դերեր

MDR1 (p - glycoprotein, abcb1)

Որպես ամենատարածված ABC- ի փոխադրողներից մեկը, MDR1- ը (սովորաբար հայտնի է որպես P - GP), հիմնականում արտահայտվում է պատնեշի հյուսվածքներում, ինչպիսիք են աղիները, լյարդը եւ արյան ուղեղի պատնեշը (BBB): Ակտիվորեն թմրամիջոցներ եւ քսենոբիոտիկա դուրս մղելով բջիջներից դուրս, էջ - GP- ն սահմանափակում է բանավոր թմրամիջոցների կլանումը եւ ապահովում է արագ վերացում կենտրոնական նյարդային համակարգից: Կլինիկականորեն, PP- ի գերակշռությունը ուռուցքների մեջ է, բազմաշերտ դիմադրության կարեւոր ներդրող է, մարտահրավեր, որը պահանջում է այլընտրանքային բուժական ռազմավարություններ կամ քիմոզիտատորների օգտագործումը, որոնք խանգարում են դրա գործառույթը: Հ - GP- ի կարողությունը կառուցվածքային առումով չկապված միացությունների լայն տեսականի տեղափոխելու ունակությունը `հակաբիոտիկների նկատմամբ հակաբիոտիկների կողմից. Պատկերացնում է իր առանցքային դերը ինչպես պաշտպանիչ ֆիզիոլոգիայի, այնպես էլ դեղագործության մեջ:

BSEP (Bile Salt Export Pump, ABCB11)

BSEP- ը լյարդ է - Հատուկ ABC Transporter, որը կենսական նշանակություն ունի հեպատոցիտներից լեղական թթուների պատշաճ սեկրեցման համար: Այս գործընթացը անհրաժեշտ է դիետիկ ճարպերի մարսողության եւ կլանման եւ լեղու թթու հոմեոստազ պահպանելու համար: BSEP- ի գործառույթի խափանում. Անկախորեն գենետիկ մուտացիաների կամ դեղերի միջոցով - Ներմուծվող արգելքը կարող է հանգեցնել խոլեստասի, մի պայման, որը բնութագրվում է անբավարար լեղական հոսքի միջոցով: Լյարդի խոլեստատական ​​հիվանդությունները կարող են առաջ ընթանալ ծանր հեպատոքսիկության վրա, BSEP- ին դարձնելով կրիտիկական թիրախ, ինչպես պոտենցիալ պայմանները բուժելու համար:

BCRP (կրծքագեղձի քաղցկեղի դիմադրության սպիտակուց, ABCG2)

BCRP- ը եւս մեկ ATP է - կախված է Explux Transporter- ը, որը լայնորեն արտահայտվում է այնպիսի հյուսվածքներում, ինչպիսիք են պլասենցիան, լյարդը, աղիքները եւ արյան-ուղեղի պատնեշը: Թմրամիջոցների տրամադրման համատեքստում BCRP- ն սահմանափակում է բուժական գործակալների համակարգային ազդեցությունը, ներառյալ քիմիաթերապեւտիկներն ու հակավիրուսները, դրանք մղելով բջիջներից դուրս: Պատնեշի հյուսվածքներում նրա ռազմավարական տեղայնացումը օգնում է պաշտպանել պտղը եւ ուղեղը քսենոբիոտիկներից: BCRP- ի գենետիկ տատանումները կամ Dysregulated Expression- ը կարող են փոխել դեղամիջոցների կենսաբազմազանությունը եւ ենթադրվել են քիմիաթերապիայի դիմադրության մեջ, այն դարձնելով անհատականացված բժշկության եւ դեղագործական պրոֆիլավորման համար:

Mate1 / Mate2 - K (Multidrug եւ Toxin Extrusion Proteins)

Այս փոխադրողները SLC SUPFAMILY- ի մի մասն են եւ հիմնականում արտահայտվում են երիկամային եւ հեպատիկ հյուսվածքներում: Mate1 եւ Mate2 - K Աշխատեք բասկետբոլի տեղակայված օրգանական կատիոնի փոխադրողներին (օրինակ, երիկամում հոկտեմբերի 2-ը) `դրական լիցքավորված դեղամիջոցների եւ տոքսինների արտազատումը: Կատեգորիկ ենթաշերտերը ներխուժելով մեզի կամ լեղու մեջ, այս սպիտակուցները օգնում են պահպանել թմրամիջոցների մաքրումը եւ նվազագույնի հասցնել համակարգային թունավորությունը: Նրանց ֆունկցիոնալ ամբողջականությունը անհրաժեշտ է թմրամիջոցների կուտակման կանխարգելման համար, ինչը կարող է հանգեցնել անբարենպաստ իրադարձությունների, ներառյալ նեֆրոտոքսիզմը:

OATP1B1 (Օրգանական անիոնը տեղափոխում է Polypeptide 1B1, SLCO1B1)

Գերակշռում են հեպատոցիտների սինուսոիդային թաղանթը, OATP1B1- ը առանցքային վերափոխում է, որը պատասխանատու է մի շարք թմրամիջոցների, ներառյալ արձակիների, հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների եւ հակաբիոտիկների, Այս փոխադրողը առանցքային դեր է խաղում նաեւ էնդոգեն միացությունների upleake- ի, ինչպիսիք են բիլիրուբինը, ստերոիդային կոնստրուկտորները եւ վահանաձեւ գեղձի հորմոնները: SLCO1B1 գենի տարբերակները կարող են զգալիորեն ազդել թմրամիջոցների դեղագործական նյութերի վրա, օրինակ, փոփոխելով ստատիկների մաքսազերծման տեմպերը եւ մեծացնելով Myopathy- ի ռիսկը: Հետեւաբար, OATP1B1- ը կենտրոնական կենտրոնացում է դեղագործական եւ անհատականացված բժշկության ոլորտում:

Վարսակի (օրգանական անիոն փոխադրող 1, SLC22A6)

Վարչինը հիմնականում արտահայտվում է երիկամային պրոքսիմալ խողովակների բջիջների բազալային թաղանթով եւ պատասխանատու է արյան հոսքից օրգանական անիոնների լայն տեսականի: Այս ենթաբաժինները ներառում են ոչ միայն էնդոգեն նյութափոխանակություններ, ինչպիսիք են ureate եւ ցիկլային նուկլեոտիդները, այլեւ անսասան միացություններ, ինչպիսիք են հակավիրուսները, ոչ - ստերոիդային հակա - բորբոքային դեղեր (NSAID) եւ բնապահպանական տոքսիններ: Վարսակի գործառույթի կամ արտահայտության փոփոխությունները կարող են ազդել թմրամիջոցների դեղագործական նյութերի վրա եւ նպաստել թմրամիջոցներին - ներմուծված նեֆրոտոքսիկություն: Վերափոխողի կենտրոնական դերը երիկամային մաքրման ոլորտում կարեւոր նշանակություն է առաջացնում երիկամում թմրամիջոցների անբարենպաստ ռեակցիաներ կանխատեսելու եւ կառավարելու համար:

Ամփոփում եւ կլինիկական հետեւանքներ

Միասին, այս փոխադրողները նվագախմբում են կլանման, բաշխման, նյութափոխանակության եւ արտազատման (ADME) գործընթացների բարդ ցանց, որոնք հիմնարար են դեղագործական թերապիայի համար: Նրանց համակցված գործողությունը ոչ միայն ազդում է թմրանյութերի բուժական արդյունավետության եւ թունավորության վրա, այլեւ ենթադրում է կենսական նշանակության գործընթացներ, լեղի ձեւավորումից եւ սննդանյութերից մինչեւ դետոքսիզացիայի եւ միջամտի հաղորդակցման համար: Թմրամիջոցների մշակման մեջ անհրաժեշտ է հասկանալ այս տրանսպորտի ֆունկցիոնալ բնութագրերը եւ գենետիկական փոփոխականությունը: Այն օգնում է կանխատեսել դեղամիջոցը - Թմրամիջոցների փոխազդեցությունները, բուժման ռեժիմի անհատականացումը եւ անբարենպաստ հետեւանքները մեղմելը: Հետազոտողները եւ կլինիկան շարունակաբար աշխատում են, որպեսզի բացահայտեն փոխադրողի գործողությունների մանրամասն մեխանիզմները, նպատակ ունենալով հաղթահարել մարտահրավերները, ինչպիսիք են բազմաշերտ դիմադրությունը եւ թմրամիջոցը:

Keywords: ATP - Binding Cassette (ABC), ABC Transporter, SLC Transprorter, MDR1 (P - GP), MDCK II, CACO - Ուսումնասիրություններ, Hek293 Mock, ծաղրեք SLC փոխադրողը