Sirna (Oligo Drugs) Ուսումնասիրություն. Galnac- ի դերը - Sirna Conjugates- ը Lysosomal կայունության եւ Sirna Delivery- ի համար `Sirna Escape- ի հաղթահարման համար

Keywords: Galnac - Sirna, Sirna Delivery, Sirna Escape, Liver Lysosomes, Hepatocyte Lysosomes, Tritosome, Lysosome Catabolism, Lysosomal կայունություն, Lysosomal Acid Phosphatase

IPhase արտադրանք

Ներածություն
RNA - Հիմնված թերապեւտները հայտնվել են որպես տրանսֆորմատորային մոտեցում `նպատակային գեների լռեցնելու տարբեր հիվանդությունների բուժման գործում: Այս բուժման մեջ Sirna դեղերը ուշադրություն են գրավում իրենց բարելավված առանձնահատկության եւ արդյունավետության համար: Sirna Delivery- ում հիմնական մարտահրավերն ապահովում է արդյունավետ Sirna Escape Endocytic Pathway- ից, նախքան լյարդի լիզոմների եւ հեպատոցիտ լիզոսոմների դեգրադինգը: In vitro ուսումնասիրություններն ավելի ու ավելի են կենտրոնանում, թե ինչպես Sirna ձեւակերպումները նպաստում են Sirna Escape- ին `բջջային բաղադրիչների հետ շփվելիս: Այս փոխազդեցությունը ներառում է լիզոզոմային կատաբոլիզմի, լիզոսոմային կայունության եւ դեգրադացիայի կողմից լիզոսոմային ֆոսֆատազի կողմից: Այս պարամետրերի օպտիմալացումը անհրաժեշտ է Sirna Delivery- ի բարելավման եւ արդյունավետ Sirna Escape- ի հասնելու համար:

Sirna Delivery եւ Lysosomal Entrapsion
Արդյունավետ SIRNA- ի առաքումը հեպատոցիտներ հաճախ ապավինում է այնպիսի փոխադրողներին, ինչպիսիք են լիպիդային նանոպարձաթղերը (LNPS) կամ համադրություններ, ինչպիսիք են Galnac - Sirna - Հատուկ ընկալիչներ: Չնայած այս նորամուծություններին, Սիրիայի զգալի մասնաբաժինը թրաֆիքինգ է տրվել լյարդի լիզոզոմների եւ հեպատոցիտ լիզոսոմների, որտեղ արագ լիզո պաչալիզմը հանգեցնում է քայքայման: Թթվային միջավայրը, որը հարստացված է լիզոսոմային թթու ֆոսֆատազով, մարտահրավեր է նետում լիզոսոմային կայունությանը եւ խոչընդոտում է Սիրա փախչել: Թերապեւտիկ արդյունքների բարելավման համար SIRNA- ի վերաբերյալ հետազոտությունները կենտրոնանում են այս լիզոզոմային խցիկներից խուսափելու բարելավման վրա, դրանով իսկ բարելավելով Sirna ընդհանուր առմամբ:

Galnac- ի մեխանիզմ - Sirna Conjugates

Galnac - Sirna Conjugates- ը Sirna Delivery- ի համար խոստումնալից մոտեցում է N - Acetylgalactosamine- ի (GALNAC) մեծ առանձնահատկությունը asialoglycoprotein ընկալիչների (ASGPR): Այս փոխազդեցությունը հեշտացնում է արագ էնդոկիտոզը, որը թույլ է տալիս Sirna- ին արդյունավետորեն մուտք գործել լյարդի բջիջներ: Ընդհանրնվելուց հետո կոնյուտորները ներքինացված են Clylrin- ի միջոցով:

Galnac- ի կայունությունն ու թերապեւտիկ արդյունավետությունը բարելավելու համար Sirna Conjugates- ը աշխատում են քիմիական մի քանի փոփոխություններ.

• 2 '- F եւ 2' - Ome Modifications- Այս փոփոխությունները կանխում են RSASE դեգրադացիան, միաժամանակ պահպանելով համատեղելիությունը RNA միջամտության (RNAI) մեքենաների հետ, ընդօրինակելով բնական 2-ի կենսաֆիզիկական հատկությունները: Oh Group.
• Ֆոսֆորոթիաթի փոփոխություններ- Sirna Strands- ի 5 'եւ 3' ծայրերում ֆոսֆորոթիոարտերի խմբեր ավելացնելը մեծացնում է vivo- ում հզորությունը, կայունությունը եւ RNAI ամրությունը:
• Օպտիմիզացված RNAI- ի ձգձգում- Sirna Sirna Designs- ը ներառում է 21/21 միջուկային ձեւանմուշ, 19 բազային զույգերով եւ 3 'տողերով, իսկ 21/23 նուկլեոտիդային ձեւանմուշը, որն ունի բութ 5' ուղեցույցի ծայրը եւ 3-ը `գերտաքացում: Այս օպտիմալացումները բարելավում են Sirna արդյունավետությունն ու երկարակեցությունը:

Լիզոսոմային խոչընդոտներ
Sirna- ի ճանապարհորդությունը վարչությունից մինչեւ իր գործողությունների կայք հեպատոցիտներում, հղի է խոչընդոտներով, հատկապես առգրավմամբ եւ դեգրադացիայի լյարդի լիզոմի եւ հեպատոցիտ լիզոսոմների մեջ: Ագրեսիվ լիզոզային կատաբոլիզմ այս խցիկների մեջ, որը մասամբ քշվում է լիզոսոմային թթու ֆոսֆատազի նման ֆերմենտներով, փոխզիջում է լիզոսոմային կայունությունը եւ սահմանափակում է Sirna Escape- ը: Այս լիզոսոմային արգելափակումների հաղթահարումը շատ կարեւոր է Sirna հաջող առաքման համար: Ընդհանուր առմամբ - Sirna Technology- ը կենտրոնանում է LysoSome կատաբոլիզմի մոդուլացման վրա `լիզոսոմային կայունությունը բարձրացնելու եւ ավելի արդյունավետ Sirna Escape Escape- ի կողմից փախուստը երկու լյարդի լիզոզի եւ հեպատոցիտ լիզոզոմներից:

Լիսոզոմի կատաբոլիզմ եւ Սիրիա դեգրադացիա
Հեպատոցիտներում LysoSome Catabolism- ը հիմնական խոչընդոտ է թերապեւտիկ Սիրայի կայունության համար: Լյարդի լիզոմների եւ հեպատոցիտ լիզոզոմների թթվային հեռավորության վրա, ֆերմենտային գործողություններ, ներառյալ լիզոսոմային թթու ֆոսֆատազի, արագացնելու Sirna Degradation- ը: Այս քայքայումը փոխզիջում է լիզոսոմային կայունության եւ նվազեցնում է պատուհանը արդյունավետ Sirna Escape- ի համար: Sirna Formulations- ի վերաբերյալ վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Lysosomal թթու ֆոսֆատազի գործունեությունը կարող է մեղմել լիզոզոմի կատաբոլիզմը, դրանով իսկ պահպանելով Sirna Integrity- ը եւ Sirna Escape- ը բարելավելը:

Օգտագործելով Tritosome մոդելները Sirna հետազոտության մեջ
Ի լրումն սովորական լիզոսոմային ուսումնասիրություններից, մեկուսացված Tritosomes- ը առաջարկում է առաջատար մոդել `լիզոսոմային վարքը գնահատելու համար: Մասնավորապես, առնետի լյարդի տրիոցոմեսը, որոնք բեժ լիզոզոմներ են, որոնք բեռնված են ոչ - իոնային surfactants- ով, աշխատել են որպես կանխատեսող in vitro համակարգ, ուսումնասիրելու լիզո կատաբոլիզմն ու մեմբրանային կայունությունը: TritoSome այս մոդելները հետազոտողներին հնարավորություն են տալիս սերտորեն ընդօրինակել եւ քանակականացնել սիրան կայունության վրա ազդող ֆերմենտային քայքայման գործընթացները: Ներկայացնելով առնետների լյարդի Tritosome ուսումնասիրություններից պատկերացումները, գիտնականները կարող են ավելի լավ օպտիմալացնել ձեւակերպման ռազմավարությունները `բարելավելու Sirna Escape- ը, ի վերջո նպաստելով ավելի արդյունավետ RNA- ի վրա հիմնված թերապեւտիկ:

Նյութափոխանակության հետազոտական ​​համակարգ եւ օլիգոնուկլոտիդների ընտրություն

Ինչպես ավանդական փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցներով, Sirna Formulations- ը Pretlinical զարգացման ընթացքում անհրաժեշտ է համապարփակ in vitro նյութափոխանակության կայունության ուսումնասիրություններ: Այս ուսումնասիրությունները գնահատում են լիզոզոմի կատաբոլիզմի ազդեցությունը եւ լիզոմի լիզոմների եւ հեպատոցիտ լիզոսոմների ներսում դեգրադինգի լիզնայի եւ հեպատոցիտ լիզոսոմների մեջ քայքայվող լիզա լյարդի վրա: Շեշտը դրվում է Sirna Delivery- ի օպտիմալացման եւ ուժեղ Sirna Escape- ի ապահովման վրա: Տարբեր թեստային համակարգեր, ինչպիսիք են լյարդի համասեռատները, մեկուսացված լյարդի լիզոզոմները եւ առաջնային հեպատոցիտները, աշխատում են հեպատիկ միջավայրը ընդօրինակելու համար: Այս գնահատականների միջոցով լիզոսոմային կայունության բարձրացումը կարեւոր է Սիրա թմրամիջոցների կատարողականի բարելավումը:

Եզրափակում

Sirna Therapeutics- ը վերափոխում է ճշգրտության դեղամիջոցը `հնարավորություն տալով թիրախավորված գեն լռեցնելով, չնայած մնում է մարտահրավերները, ինչպիսիք են լիզոսոմային քայքայումը: Թթվային լիզոզոմներ եւ ֆերմենտներ, ինչպիսիք են Lysosomal թթու ֆոսֆատազը, խանգարում են Sirna կայունությանը, բայց Galnac- ի նման նորամուծությունները: Լյարդի մոդելներով Vitro Issumpes- ը հետագայում օպտիմիզացրեք այս ձեւակերպումները, ճանապարհ հարթելով ավելի արդյունավետ RNA- ի վրա հիմնված բուժում: