Notkun cýtókróm P450 (CYP450) og UDP - glúkúrónósýltransferasa (UGT) ensím í lyfjagjöf - Rannsóknir á samspili lyfja varðandi efnaskipta svipgerð og ensímhömlun

Lykilorð: Lyf - milliverkun lyfja (DDI), cýtókróm P450 (CYP450 ensím), UDP - glúkúrónósýltransferasi (UGT), ensímhömlun, CYP450 ensím efnaskipta svipgerð rannsókn, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP “, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• IPhase framleiðir

Athugasemd: CYP ensím eru venjulega notuð meðEndurnýjunarkerfi NADPH/ NADPHOgPBS
UGT ensím eru venjulega notuð meðUGT ræktunarkerfiog PBS.

Umbrot gegnir lykilhlutverki í örlögum lyfja, hefur áhrif á förgun þeirra um allan líkamann og hefur þannig áhrif á útsetningu og áhrif á markstað. Þetta kemur aðallega fram í lifur, en hún getur einnig komið fram í utanfrumufærum. Nýlegar rannsóknir hafa leitt í ljós tilvist og virkni mikilvægis lyfja umbrotsensíma (DME) í heila.Cýtókróm P450 ensím (CYP)OgUDP - glúkúrónósýltransferasi (UGT) eru einnig lykilþátttakendur í umbreytingu lyfja innan miðtaugakerfisins (CNS).

• Cýtókróm P450 (CYP)

Cytochrome P450 ræður yfir umbrotum I (oxun, minnkun, vatnsrof), og nemur yfir 75% af umbrotum lyfja. Lykil undirtegundir fela í sér CYP3A4 (50% umbrot lyfja) og CYP2D6 (20% umbrot lyfja). CYP breytir fitusæknum lyfjum í skautunar umbrotsefni og stuðlar að útskilnaði.

Aðal lifrarfrumur eru lifrarfrumur einangraðar beint úr lifur manna eða dýra og hafa orðið ákjósanleg líkan fyrir rannsóknir á umbrotum lyfja vegna varðveislu þeirra á ósnortnum CYP ensímvirkni og lífeðlisfræðilegri þýðingu. Aðal lifrarfrumum líkanið er mest viðurkennda matslíkanið fyrir örvun CYP ensíma í iðnaði, fræðimönnum og eftirlitsstofnunum. Sem frumukerfi eru lifrarfrumur úr mönnum samsettar af kjarnviðtökum, CO -virkjum og hemlum, markgenum og verkefnisstjórum, svo og umbrots ensímum sem geta verið í lifur og geta í raun hermt eftir framköllun lyfja og umbrotsefna þeirra.

• UDP - glúkúrónósýltransferasi (UGT)

UDP - glúkúrónósýltransferasar er aðalfasinn ⅱ ensím sem notar glúkúrónsýru sem sykurgjafa til að hvata bindingu glúkúrónsýru með utanaðkomandi efnum og skautahópum og stuðla að úthreinsun þess. Mannlegt UGT er víða dreift og tjáð í vefjum eins og lifur, smáþörmum, nýrum, maga og lungum. Lifrin er aðal líffæri í mannslíkamanum sem gengst undir bindandi viðbrögð glúkúrónsýru og flestar UGT undirtegundir eru tjáðar í lifur. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 og UGT2A1 er dreift í vefjum utanfrumu og bindandi viðbrögð glúkúrónsýru sem eiga sér stað í utanaðkomandi vefjum eru aðallega tengd frásog og útskilnaði lyfja.

• Lykilforrit í lyfjaþróun

In vitro skimunarlíkan: CYP eða UGT ensím eins og lifrarsmíkrós/ aðal lifrarfrumur eru notuð við tilraunir með ræktun lifrar/ lifrarfrumna til að meta efnaskiptahraða og helming - Líf CYP3A4 hindrunar tilrauna). Notkun gena breyttra frumna til að spá fyrir um klínískan efnaskipta mismun.

Lyf - milliverkun lyfja (DDI)Rannsókn: Gerðu tilraunir með CYP hömlun til að greina hvort frambjóðandi lyf hindra lykil CYP ensím (svo sem CYP3A4, CYP2C9) og spá fyrir um klíníska DDI áhættu. Framkvæmdu UGT hömlunartilraunir til að meta áhrif lyfja á UGT virkni. Að greina örvunaráhrif lyfja á CYP/UGT með aðal lifrarfrumugreiningu.

Þróun líffræðilegra greiningaraðferða: Rannsókn á CYP og UGT ensím gegnir mikilvægu hlutverki í þróun líffræðilegra aðferða og staðfestingu fyrir umbrot lyfja og lyfjahvörf (DMPK). Notaðu líffræðilega fylki sem innihalda CYP/UGT umbrotsefni (svo sem gall og plasma) til að meta fylkisáhrif, hámarka LC - MS/MS aðferðir og forðast jónhömlun/aukaáhrif.

Rannsóknir á erfðafræðilegum fjölbreytileika: UGT1A1 og önnur gen sem stjórna tjáningu UGT ensíma eru mikilvæg gen sem taka þátt í efnaskiptahringjum manna. Með þróun lyfjafræðilegra lyfja hefur komið í ljós að erfðafræðileg fjölbreytni þeirra tengist ákveðnum stigum umbrots lyfja, sem aftur hefur áhrif á tíðni, þróun og meðferð sjúkdóma og margra annarra þátta.

Rannsókn á mismun á tegundum: Berðu saman mismun á virkni CYP ensíms á frumum lifrarfrumna eins og mönnum, rottum og hundum og hámarka umbreytingarstefnu frá forklínískri til klínískrar notkunar.

• Ensímhömlun

CYP ensím miðlaðEnsímhömlunVísar til fyrirbærisins þar sem ákveðin efnasambönd geta hindrað virkni ákveðinna CYP450 efnaskiptaensíma, sem leiðir til hægfara umbrots, minni úthreinsunarhlutfalls og aukinnar útsetningar ákveðinna lyfja þegar þau eru notuð í samsetningu og þar með stafar af öryggisáhættu. Samkvæmt mismunandi hömlunaraðferðum er hægt að skipta hamlandi áhrifum lyfja á CYP450 ensím í afturkræf hömlun og tíma - háð hömlun (TDI). Tímabundin hömlun, einnig þekkt sem óafturkræf hömlun, vísar yfirleitt til myndunar fléttu milli frambjóðanda og CYP ensíms með samgildum tengslum, sem leiðir til óafturkræfra virkni ensíma. Hömlunaráhrif hemilsins á ensímið hverfa ekki strax eftir að hemillinn er fjarlægður, heldur sýnir tíma - háð einkenni.

• CYP450 ensím efnaskipta svipgerðarannsókn

Sem stendur eru þrjár meginaðferðir til að bera kennsl á ensím efnaskipta svipgerð CYP450: Selective hömlunaraðferð, raðbrigða CYP450 isoenzyme aðferð og fylgni greiningaraðferð. Skipta má sértækri hömlunaraðferð í efnafræðilegan hömlunaraðferð og mótefnahömlunaraðferð. Það felur í sér að mæla efnaskiptavirkni lifrar smásjár á lyfjum með og án þess að bæta við röð af CYP450 ensím undirtegundum sértækum efnafræðilegum hemlum eða mótefnum, til þess að kanna hvort umbrot lyfja hafi áhrif á sértækar hömlun á CYP450 ensíminu, og ályktunar CYPES505. Efnaskipta svipgerð. Meðal þeirra hefur efnafræðileg hömlunaraðferð verið notuð mikið vegna einfaldrar notkunar og litlum tilkostnaði.

• Niðurstaða

CYP ensím og UGT ensím, sem kjarnaensímkerfi lyfja umbrots, ræður hver um sig I (oxun, minnkun) og II. Stigs (glúkúrónunar) viðbrögð, sem hafa mikil áhrif á verkun, eiturhrif og persónulega notkun lyfja. Undirgerðir eins og CYP3A4 og CYP2D6, ásamt ensímum eins og UGT1A1 og UGT2B7, mynda flókið efnaskipta net. Hægt er að greina mismun á virkni þeirra (svo sem fjölbreytni gena og sértækni tegunda) með aðal lifrarfrumum líkönum og LC - MS/MS tækni, sem veitir lykilatriði fyrir þróun lyfja.

Tilvísun

Zhang, M., Rottschäfer, V., & cm de Lange, E. (2024). Hugsanleg áhrif CYP og UGT lyfja - Umbrotsensím á útsetningu fyrir lyfjum á heila miða. Umbrot lyfja, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) og UDP - glúkúrónósýltransferasa (UGT) ensím: Hlutverk í umbrotum lyfja, fjölbreytni og auðkenning á þátttöku þeirra í umbrotum lyfja. In Framfarir í lyfjafræðilegri og lífeðlisfræðilegri greiningu (6. bindi, bls. 295 - 336). Elsevier.