Flutningsmenn og hlutverk þeirra í lyfjafræði

Flutningsmenn og hlutverk þeirra

Flutningsmenn eru breiðflokkur himnurpróteina sem spannar frumuhimnu margra vefja og gegna mikilvægu hlutverki við að stjórna yfirgangi innrænna (náttúrulega innan lífverunnar) og utanaðkomandi (erlendra) efna. Þessi samþætta himnaprótein virka sem sameinda hliðverðir til að stjórna innra frumuumhverfinu með því að tryggja að nauðsynleg næringarefni, umbrotsefni og hormón komi inn í frumuna, en eitruð efnasambönd og lyf eru frárennsli, oft gegn styrkleika þeirra. Í tengslum við lyfjafræði vísa „lyfjaflutningsmenn“ yfirleitt til þeirra próteina sem nota sérstaka fyrirkomulag til að færa meðferðarlyf yfir líffræðilegar hindranir. Tvær helstu fjölskyldur ráða yfir þessu ferli: ATP - Bindandi snældan (ABC) ofurfyrirtækið og SOUTE Carrier (SLC) Superfamily.

ABC flutningsmenn: ATP - ekið hliðverðir

ABC flutningsmenn eru aðal virkir flutningsmenn sem beita orku frá ATP vatnsrofi til að hreyfa margs konar hvarfefni - svo sem jónir, lípíð, peptíð og lyf - loftfrumuhimnur, jafnvel gegn háum styrkleika. Aðalmerki þessara flutningsmanna er mjög varðveitt núkleótíð - bindandi lén (NBD) sem bindast og vatnsrof ATP, og margfeldi transmembrane lén þeirra (TMDs) sem veita undirlag - sértækan gang. Orka þeirra - háð virkni er mikilvægur ekki aðeins til að viðhalda frumuþéttni og taka þátt í efnaskiptaafeitrun heldur einnig til að stuðla að ónæmi gegn lyfjum. Til dæmis, með því að taka virkan frárennsli lyfjameðferðar úr krabbameinsfrumum, lækka þau lyfjaþéttni innanfrumna og draga þannig úr meðferðarvirkni og leiða til fjöllyfjaónæmis (MDR).

SLC flutningsmenn: Auðvelt og aukin virk kerfi

Öfugt við ABC flutningsmenn þurfa meðlimir í uppleystu burðarefninu (SLC) ofurfyrirtækinu venjulega ekki beina ATP vatnsrof. Þess í stað virka SLC flutningsmenn aðallega sem aukabúnir eða auðveldir flutningsmenn. Þeir nýta fyrirliggjandi rafefnafræðilega stiga - oft sem myndast af jóndælum - til að knýja upptöku eða losun hvarfefna eins og glúkósa, amínósýra, taugaboðefna og ýmissa lífrænna jóna. Mörg lyf sem eru vatnssækin eða sýna litla óvirkan himna gegndræpi eru háð þessum flutningsmönnum fyrir frumuinngang og síðari virkni. Vegna þess að þeir eru eknir af jónastigum frekar en ATP, bjóða SLC flutningsmenn yfirleitt mjög skipulegar leiðir til að ná undirlagi og stefnuflutningum sem skiptir sköpum fyrir lífeðlisfræðilega og lyfjafræðilega ferla.

Útstreymi lyfja á móti upptöku: Hagnýtur sérhæfing

Í heildaráætlun lyfja eru ákveðnir flutningsmenn sérhæfðir fyrir frárennsli lyfja en aðrir auðvelda upptöku lyfja. Útflæðisflutningsmenn, aðallega frá ABC fjölskyldunni, nota ATP vatnsrof til að fjarlægja efnasambönd virka úr frumum. Þessi aðgerð er nauðsynleg til að takmarka frásog við hindrunarvef og til að vernda viðkvæm líffæri. Upptaka flutningsmenn, aðallega innan SLC fjölskyldunnar, skila lyfjum og innrænum sameindum í frumur, tryggja aðgengi þeirra og gera kleift að hafa fyrirhugaðar lyfjafræðilegar aðgerðir þeirra á markstöðum. Saman ákvarðar samræmd verkun frárennslis og upptöku flutninga plasmaþéttni, dreifingu og brotthvarfssnið margra lækninga efnasambanda og hafa þar með áhrif á verkun og eituráhrif.

Lykilflutningsmenn og hlutverk þeirra

MDR1 (P - glýkóprótein, ABCB1)

Sem einn af mest rannsakuðu ABC flutningsmönnunum er MDR1 (almennt þekktur sem P - GP) aðallega tjáður í hindrunarvef eins og þörmum, lifur og blóð -heilaþröskuld (BBB). Með því að dæla lyfjum og xenobiotics út úr frumum, takmarkar P - GP frásog til inntöku og tryggir skjótt brotthvarf frá miðtaugakerfinu. Klínískt er ofþjöppun P - GP í æxlum verulegur þáttur í fjöllyfjaónæmi, áskorun sem krefst annað hvort að nota aðrar meðferðaráætlanir eða samhliða stjórnun efnafræðilegra lyfja sem hindra virkni þess. Hæfni heimilislækna til að flytja breitt úrval af skipulagslega ótengdum efnasamböndum - frá krabbameinslyfjum til sýklalyfja - skýra lykilhlutverk sitt bæði í verndandi lífeðlisfræði og lyfjameðferð.

BSEP (gallsaltútflutningsdæla, ABCB11)

BSEP er lifur - sértækur ABC flutningsmaður sem er lífsnauðsynlegur fyrir rétta seytingu gallsýrna frá lifrarfrumum í gallagang. Þetta ferli er nauðsynlegt fyrir meltingu og frásog mataræðis og til að viðhalda gallsýru homeostasis. Truflun á virkni BSEP - hvort sem það er með erfðabreytingum eða lyfjum - framkallað hömlun - getur það valdið gallteppu, ástand sem einkennist af skertri gallstreymi. Mannkólestískir lifrarsjúkdómar geta farið í alvarlega eituráhrif á lifur, sem gerir BSEP að mikilvægu markmiði bæði fyrir skimun mögulegra eiturverkana á lifur og þróun lækninga til að meðhöndla galltengdar aðstæður.

BCRP (brjóstakrabbamein ónæmisprótein, ABCG2)

BCRP er annar ATP - háður frárennslisflutningsmaður sem er víða tjáður í vefjum eins og fylgju, lifur, þörmum og blóð -heilaþröskuld. Í tengslum við ráðstöfun lyfja takmarkar BCRP altæka útsetningu lækninga, þar með talið lyfjameðferð og veirueyðandi, með því að dæla þeim úr frumum. Stefnumótandi staðsetning þess í hindrunarvefjum hjálpar til við að vernda fóstrið og heilann gegn útlendingahatri. Erfðafræðileg afbrigði eða óregluleg tjáning BCRP getur breytt aðgengi lyfja og hefur verið beitt í ónæmi gegn lyfjameðferð, sem gerir það að lykilatriðum í persónulegum lyfjum og lyfjahvörfum.

MATE1/MATE2 - K (fjöllyfja og eiturefni extrusion prótein)

Þessir flutningsmenn eru hluti af SLC ofurfyrirtækinu og eru fyrst og fremst tjáðir í nýrna- og lifrarvef. MATE1 og MATE2 - K Vinna í tengslum við basolaterally staðsett lífrænan katjónaflutninga (svo sem OCT2 í nýrum) til að miðla útskilnaði jákvætt hlaðinna lyfja og eiturefna. Með því að ná katjónískum hvarfefnum í þvag eða gall, hjálpa þessi prótein til að viðhalda úthreinsun lyfja og lágmarka altæk eiturhrif. Hagnýtur heiðarleiki þeirra er nauðsynlegur til að koma í veg fyrir uppsöfnun lyfja, sem getur leitt til aukaverkana, þar með talið eiturverkanir á nýru.

OATP1b1 (lífræn anjón flutning fjölpeptíð 1b1, SLCO1b1)

OATP1B1 er aðallega tjáð á sinusoidal himnu lifrarfrumna og er lykilupptöku flutningsmaður sem ber ábyrgð á lifrarúthreinsun margvíslegra lyfja, þar á meðal statín, sýklalyf og krabbameinslyf. Þessi flutningsmaður gegnir einnig lykilhlutverki í upptöku innrænna efnasambanda eins og bilirubins, stera samtenginga og skjaldkirtilshormóna. Afbrigði í SLCO1B1 geninu geta haft veruleg áhrif á lyfjahvörf lyfja, til dæmis með því að breyta úthreinsunarhlutfalli statína og auka hættu á vöðvakvilla. Þar af leiðandi er OATP1B1 megináhersla í lyfjafræðilegum og persónulegum lækningum.

OAT1 (lífræn anjón flutningsmaður 1, SLC22A6)

OAT1 er aðallega tjáð á basolateral himnunni í nærlægum rörfrumum í nýrum og ber ábyrgð á upptöku breitt svið lífrænna anjóns úr blóðrásinni. Þessi hvarfefni fela ekki aðeins í sér innræn umbrotsefni - svo sem þvaglát og hringlaga núkleótíð - heldur einnig utanaðkomandi efnasambönd eins og veirueyðandi, ekki - stera anti - bólgueyðandi lyf (NSAID) og eiturefni í umhverfinu. Mismunur á virkni OAT1 eða tjáningu getur haft áhrif á lyfjahvörf lyfja og stuðlað að lyfjum - af völdum eiturverkana á nýru. Meginhlutverk flutningsaðila í nýrnastarfsemi gerir það að mikilvægum merki til að spá fyrir um og stjórna aukaverkunum við nýru í nýrum.

Yfirlit og klínískar afleiðingar

Saman skipuleggja þessir flutningsmenn flókið net frásogs, dreifingar, umbrots og útskilnaðar (ADME) ferla sem eru grundvallaratriði fyrir lyfjameðferð. Samanlögð aðgerð þeirra hefur ekki aðeins áhrif á meðferðarvirkni og eiturhrif lyfja heldur einnig stoðið undir lífeðlisfræðilegum ferlum - frá myndun galls og upptöku næringarefna til afeitrun og samskipta milli samskipta. Í þróun lyfja er það mikilvægt að skilja virkni einkenni og erfðabreytileika þessara flutningsmanna. Það hjálpar til við að spá fyrir um lyfja milliverkanir, sérsníða meðferðaráætlun og draga úr skaðlegum áhrifum. Vísindamenn og læknar vinna stöðugt að því að afhjúpa ítarlegar aðgerðir flutningsaðgerða, sem miða að því að vinna bug á áskorunum eins og fjöllyfjaónæmi og lyfjum - framkallað lifur eða nýrnasjúkdóm.

Lykilorð: ATP - Bindandi snælda (ABC), ABC Transporter, SLC flutningsmaður, himnablöðru, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco - Rannsóknir ， HEK293 spotta, spotta SLC flutningsmaður