Farmaci ADC: concetti di scissione del linker e rilascio di payload

Rilascio di scissione e payload di linker nei farmaci ADC

I coniugati anticorpi - farmaci (ADC) si basano su linker specializzati che collegano gli anticorpi target a piccoli carichi di tossina per molecole. Questi linker sono classificati come scissione o non -

Linker scissioni

I linker scissioni sono progettati per essere chimicamente instabili, sfruttando le differenze tra condizioni extracellulari e intracellulari come livelli di pH e potenziale redox. Possono anche essere degradati enzimaticamente all'interno dei lisosomi.

I linker scissibili chimicamente includono principalmente linker acidi - sensibili (come legami di perilene o carbonato) e linker riducibili (come legami disolfuro). Acido - linker sensibili si rompono in ambienti acidi, in particolare negli endosomi (pH 5,5-6,2) e lisosomi (pH 4,5-5,0), innescando il rilascio del payload.

Un altro tipo chiave di linker scissione è il linker enzimatico - sensibile, che è suddiviso dagli enzimi idrolitici intracellulari. Tra questi, i linker a base di peptidi - facilitano l'internalizzazione dei farmaci ADC attraverso l'endocitosi e si basano su catepsine lisosomiali per la scissione. I linker di enzima comune - Sensibili includono linker GGFG (gly - gly - phe - gly) e VC (val - cit). Il linker GGFG è particolarmente reattivo a Cathepsin L, che consente il rilascio quasi completo di DXD dal suo ADC entro 72 ore, mentre Cathepsin B mostra un'attività minima in questo processo. Tuttavia, sia i linker GGFG che VC subiscono una scissione da parte della catepsina B nei lisosomi o endosomi delle cellule tumorali, garantendo un rilascio efficiente del farmaco.

Rispetto all'acido - scissione e glutatione (GSH) - linker scissione, il linker GGFG offre una maggiore stabilità nel flusso sanguigno, minimizzando il rilascio di carico utile non intenzionale e migliorando la sicurezza dei farmaci. Allo stesso modo, il linker VC rimane stabile nel plasma e rilascia efficacemente il farmaco nelle cellule tumorali, garantendo il parto mirato.

Poiché i linker scissioni variano nel meccanismo, la selezione del giusto sistema di scissione è fondamentale per test farmacologici efficaci. I sistemi di test in vitro comuni per il rilascio di carico utile includono omogenato epatico acidificato (pH 5,0-6,0), frazione epatica acidificata S9 (pH 5,0-6,0), lisosomi epatici, cellule tumorali e enzimi specifici come la catepsina B, M e L, Glucuronidasi, Glutatithione (GSH) e Legumain. La scelta del sistema dipende dal tipo di linker che è testato

Linker non -

I linker non - scissione dipendono dalla completa rottura degli anticorpi ADC mediante proteasi citoplasmatiche e lisosomiali, rilasciando infine il payload collegato a un prodotto di degradazione degli anticorpi. Tuttavia, la loro efficacia si basa fortemente sull'elevata espressione dell'antigene nelle cellule tumorali e sulla forte capacità di interiorizzazione del farmaco coniugato per garantire un rilascio di carico utile efficiente.

Per gli studi in vitro, sistemi di test come omogenato epatico acidificato, frazione epatica acidificata S9 e lisosomi possono degradare efficacemente il componente anticorpale, facilitando il rilascio di carico utile. Questi sistemi sono essenziali per valutare le proprietà farmacocinetiche degli ADC utilizzando linker non -

Parole chiave: linker ADC, rilascio di payload, lisosoma epatico, stabilità lisosomiale, catabolismo del lisosoma, Cathepsin B, DS8201A, GGFG -