Microsomi: il modello metabolico in vitro preferito per la ricerca sui farmaci non clinici

Microsomi: il modello metabolico in vitro preferito per la ricerca sui farmaci non clinici

Microsomi: definizione e funzioni

Nella maggior parte dei casi, i microsomi si riferiscono a strutture sferiche di membrana vescicolare di circa 100 nm di diametro, formate dall'auto -fusione del reticolo endoplasmatico frammentato (ER) durante l'omogeneizzazione delle cellule e la centrifugazione differenziale. Questi sono assemblaggi eterogenei che comprendono due componenti fondamentali: membrane ER e ribosomi. I microsomi sono principalmente arricchiti con gli enzimi del citocromo P450 (CYP450) ossidasi, che svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo ossidativo e sono enzimi chiave nei processi del metabolismo dei farmaci.

In vitro, i microsomi mantengono le funzioni essenziali dell'ER, tra cui la sintesi proteica, la glicosilazione proteica e la biosintesi lipidica, fornendo uno strumento versatile per lo studio di vari processi biochimici e farmacologici.

Figura 1: microsomi (fonte: Internet)

1. Organi chiave nel metabolismo della droga

Il metabolismo dei farmaci si riferisce ai cambiamenti chimici che un farmaco subisce all'interno del corpo, con conseguenti modifiche strutturali. Questo processo, noto anche come biotrasformazione, si verifica principalmente in organi come il fegato, i reni, i polmoni, lo stomaco, l'intestino e la pelle. Tra questi, il fegato è il sito principale del metabolismo dei farmaci, seguito dai reni come il secondo organo più significativo.

All'interno del fegato, gli enzimi farmaco - metabolizzanti catalizzano le trasformazioni strutturali che possono essere generalmente classificate in due fasi: metabolismo di fase I e metabolismo di fase II.

• Metabolismo di fase I (reazione di fase I): questa fase comporta reazioni ossidative, riduttive o idrolitiche che generano prodotti intermedi, spesso compresi gruppi elettrofili e radicali di ossigeno. Queste reazioni possono portare all'epatotossicità.
• Metabolismo di fase II (reazione di fase II): questa fase consiste in reazioni di coniugazione, che servono principalmente a disintossicare i farmaci. Dopo il metabolismo, la maggior parte dei farmaci perde la loro attività farmacologica, sebbene una minoranza possa diventare agenti terapeutici attivi.

Il fegato gestisce circa il 70% - 80% del metabolismo totale dei farmaci, sottolineando il suo ruolo centrale nella biotrasformazione.

Oltre al fegato, i reni contribuiscono in modo significativo al metabolismo dei farmaci, rappresentando circa il 10% - 20% dell'attività metabolica totale. I reni escludono farmaci e i loro metaboliti attraverso la filtrazione e la secrezione. Tuttavia, la loro capacità di escrezione di farmaci è limitata, il che può portare all'accumulo di determinati farmaci e potenziale tossicità.

Al di là del fegato e dei reni, altri organi come i sistemi di enzimi intestinali e i polmoni svolgono anche un ruolo nell'influenzare l'assorbimento, la distribuzione e il metabolismo dei farmaci, sebbene in misura minore.

Figura 2: reazione catalizzata dalla monoossigenasi (fonte: Internet)

2. Enzimi chiave negli organi metabolizzanti del farmaco

Come discusso, il metabolismo dei farmaci dipende principalmente dal corretto funzionamento di vari sistemi enzimatici nel fegato, nei reni, nel tratto gastrointestinale e in altri organi. Comprendere i profili enzimatici di questi organi è essenziale per uno studio completo sui processi di metabolismo dei farmaci.

Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono generalmente classificati in due classi: sistemi di enzimi microsomiali e sistemi di enzimi non -

• Sistemi di enzimi microsomiali:
  Questi enzimi sono principalmente localizzati nelle membrane lipofili del reticolo endoplasmatico nelle cellule epatiche e in altre cellule. Il gruppo più importante di enzimi ossidativi nei microsomi epatici è il sistema di ossidasi misto microsomiale epatico, noto anche come monoossigenasi (CYP450). Questi enzimi rappresentano il percorso primario per il metabolismo dei farmaci nel corpo, in grado di catalizzare una vasta gamma di reazioni ossidative. Il processo di biotrasformazione catalizzato da questi enzimi richiede il coinvolgimento del citocromo P450 (CYP450), del coenzima II, dell'ossigeno molecolare, Mg²⁺, flavoproteine, proteine ​​del ferro non - eme e altri cofattori.
  Inoltre, UDP - glucuronosiltransferasi (UGT), un componente chiave del metabolismo di fase II, sono presenti anche sul lato luminale del reticolo endoplasmatico, rendendo gli enzimi UGT parte del sistema microsomiale.
• Sistemi di enzimi non -:
  Conosciuti anche come enzimi di tipo II, questi includono UGT, solfotransferasi (SULTS), glutatione - s - transferasi (GST), n - acetiltransferasi (NAT) e enzimi coniugati di aminoacidi. Gli enzimi non - non facilitano principalmente il metabolismo della fase II.

Al di là del suo ruolo fisiologico nel mantenere l'equilibrio dell'acqua ed elettroliti e nel escreenza di sostanze endogene ed esogene, il rene è anche un organo chiave per le biotrasformazioni metaboliche di fase I e fase II.

• Fase I Metabolismo nel rene:
  Include enzimi P450, deidrogenasi e varie monoossigenasi, sebbene le loro concentrazioni e attività siano significativamente inferiori a quelle nel fegato, rendendo meno dominante il metabolismo della fase I renale.
• Metabolismo di fase II nel rene:
  Coinvolge principalmente UGT, Sults, GST, NATS e enzimi coniugati di aminoacidi, svolgendo un ruolo importante nel metabolismo dei farmaci renali.

L'intestino, come uno dei più grandi organi digestivi, svolge anche un ruolo fondamentale nel metabolismo della droga. Nel tratto intestinale, molti farmaci subiscono reazioni metaboliche che li trasformano in metaboliti più escreti ed eliminabili. Questi processi metabolici si verificano attraverso due percorsi:

1. Metabolismo enzimatico all'interno delle cellule epiteliali intestinali, che coinvolgono enzimi come CYP450, UGT e lipasi.
2. Metabolismo microbico - mediato dal microbiota intestinale.

Insieme, questi sistemi enzimatici in diversi organi assicurano l'efficienza del metabolismo e della clearance dei farmaci, evidenziando la complessità e l'integrazione dei percorsi del metabolismo dei farmaci nel corpo.

Tuttavia, con i continui progressi in medicina, i farmaci per inalazione hanno attirato una significativa attenzione negli ultimi anni a causa del loro rapido assorbimento, rapido inizio di azione e capacità di bypassare il metabolismo del primo - A differenza dei farmaci orali convenzionali, le formulazioni per inalazione forniscono farmaci direttamente ai tessuti polmonari, evitando effetti epatici del primo - Ciò evidenzia l'importanza di studiare il metabolismo dei farmaci all'interno dei polmoni per formulazioni per inalazione.

I polmoni contengono una varietà di enzimi metabolizzanti del farmaco -, inclusi enzimi P450, idrolasi, enzimi di coniugazione, monoamine ossidasi e flavin - contenente monoossigenasi. Tra questi, gli enzimi polmonari P450 svolgono un ruolo critico nella biotrasformazione degli xenobiotici, l'inattivazione di cancerogeni chimici inalati e la disintossicazione delle tossine polmonari.

In sintesi,Il metabolismo dei farmaci all'interno del corpo è in genere un processo coordinato che coinvolge più organi e sistemi enzimatici. Pertanto, durante la prima fase di sviluppo del farmaco non clinico, la selezione di modelli in vitro appropriati è cruciale per chiarire le vie metaboliche e identificare gli enzimi metabolizzanti chiave.

3. Modelli di metabolismo dei farmaci in vitro: microsomi

Rispetto agli studi sul metabolismo in vivo, gli studi in vitro minimizzano l'interferenza dai fattori fisiologici, consentendo l'osservazione diretta delle interazioni tra farmaci ed enzimi. Di conseguenza, i modelli di metabolismo in vitro sono diventati la scelta preferita durante lo sviluppo precoce dei farmaci. Modelli comuni per studi sul metabolismo dei farmaci in vitro includono microsomi, frazioni S9, citosol, omogenati di tessuto e cellule primarie. Dato che il fegato è il sito principale del metabolismo dei farmaci, delle cellule epatiche e dei loro componenti subcellulari—come microsomi epatici, frazioni di fegato S9, omogenati del tessuto epatico e citosol epatico-sono i modelli primari per studiare il metabolismo dei farmaci.

I microsomi, in particolare, sono strutture di membrana vescicolare derivate da reticolo endoplasmatico frammentato che si radunano durante l'omogeneizzazione cellulare e la centrifugazione differenziale. Sono ampiamente distribuiti in organi come il fegato, i reni, l'intestino e i polmoni. Poiché i microsomi contengono enzimi di fase I come gli enzimi del citocromo P450 (CYP450) e di fase II come UGT e SULT, comprendono una vasta gamma di percorsi metabolici per vari farmaci. Pertanto, la selezione di tessuti - microsomi specifici è un passo fondamentale nella ricerca sul metabolismo dei farmaci in vitro.

Inoltre, secondo le linee guida tecniche per studi farmacocinetici non clinici su farmaci, animali da esperimento come topi, ratti, conigli, cavie, cani, maiali in miniatura e scimmie. Per i farmaci innovativi, dovrebbero essere impiegate almeno due specie, con una che è un roditore e l'altra una specie non - Oltre specie animali, materiali umanizzati—come microsomi epatici umani-sono anche enfatizzati come strumenti chiave per studi ADME non clinici. Di conseguenza, la selezione di microsomi da più specie, compresi gli esseri umani, è una considerazione fondamentale nella ricerca sul metabolismo dei farmaci.

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