אחד - מוצר עצירה: פיתרון למחקר ADC במבחנה

נוגדן - מצומד תרופות (ADC) הוא סוג חדש יחסית של תרופה ביוטכנולוגית, אשר מזדווגת מולקולה קטנה תרכובות טיפוליות למיקוד נוגדנים/שבר נוגדנים על ידי קישורים. צירוף זה לא יכול רק לשפר את יציבות התרופות כמו גם את הדיוק המיקוד, אלא גם להפחית רעילות קלינית ותופעות לוואי, ולכן לשפר את המדד הטיפולי של התרופה. היתרון העיקרי של ADC הוא שיש לו את ההשפעות הטיפוליות על תרופות מולקולות קטנות מסורתיות והספציפיות של הנוגדן, ולכן היא משמשת בעיקר לטיפול ממוקד אנטי - גידולים.

1. 1. הרכב מבנה של ADC

ADC מורכב משלושה חלקים: שבר נוגדן/נוגדנים, קישור ומולקולה קטנה. בדרך כלל ניתן לאנדוציטציה של חלק הנוגדנים: תפקודו העיקרי הוא לתווך נוגדן - פגוציטוזיס תאים תלוי באופן יעד. הקישור צריך להיות יציב מספיק כדי שהמחזור יתמוך בתרופה מההשפלה או לפחות למזער את ההשפלה לפני שהוא יגיע לאיבר היעד. לאחר הכניסה לאיבר היעד, תרכובות מולקולות קטנות פעילות משתחררות במהירות לייצור השפעה פרמקודינמית על תאי היעד.

לאחר ש- ADCs נכנסים לגוף, הם יכולים להיקשר לאנטיגנים על פני תאי המטרה בהנחיית הנוגדנים המונוקלוניים שלהם ומועברים עוד יותר לתאי יעד. לאחר הכניסה לתאים (בעיקר בתוך ליזוזומים), ADCs יכולים לשחרר רעלים מולקולות קטנות או אנלוגים רעלנים (כלומר מולקולות אפקטור) על ידי פעולה כימית/אנזימטית כדי "להרוג" תאי יעד. למרות ש- ADCs משלבים את היתרון של הספציפיות הגבוהה של נוגדנים מונוקלונליים וציטוטוקסיות חזקה של רעלים מולקולריים קטנים, הם גם מביאים אתגרים רבים למחקר הפרמקוקינטי שלהם.

איור 1 מבנה תרופות ADC

2. 2. מאפיינים פרמקוקינטיים של ADC

ביחס למשקל מולקולרי ונפח מרחבי, נוגדן בעיקר מהווה את מבנה ה- ADC. באופן כללי, ADC מציגה מאפיינים פרמקוקינטיים רבים הדומים לאלה של הנוגדן עצמו. עם זאת, מכיוון ש- ADC הוא שילוב של 3 מולקולות, יש לחקור את הנוכחות וההפצה של כל רכיב, יחד עם המטבוליטים שלו, בו זמנית.

לפיכך, מחקר הפרמקוקינטיקה של ADC קשה יותר מתרופות אנטי - אנטי - גידול מסורתיות, תופעה המשתקפת בעיקר בתהליך הקליטה, ההפצה, המטבוליזם וההפרשה (ADME). ADC מנוהלת על ידי הזרקה, ולכן התפלגותה דומה לזו של תרופת נוגדנים. הם מופצים באופן ספציפי לאנטיגנים ברקמות עם נפחי דם גדולים, כמו כבד, כליות ואיברים אחרים. הכבד הוא האיבר הגדול ביותר של חילוף חומרים של תרופות בגוף האדם. כאשר ADC נכנסים לליזוזום (או הומוגנאט הכבד החומרי), ההשפעות הרעילות של רכיב מולקולה קטנה ומטבוליטים פרמקולוגיים משתחררות מה- ADC ואז מטבוליזציה על ידי האנזים הציטוכרום P450 בכבד. במקביל תרופות - אינטראקציה תרופתית הנובעת גם מעיכוב אנזים או עיכוב אנזים.

בסופו של דבר, לאחר חילוף החומרים של ADC, כמה מולקולות קטנות של אפקטור חופשי, פפטידים במשקל מולקולרי קטן, חומצת אמינו - מולקולות אפקטור מקושרות, ושברים מטבוליים של נוגדן מולקולרי קטן על ידי צואה על ידי סינון גלומרולרי או תיווך טרנספורטר.

איור 2 מנגנון תפקודי ADC תרופות

（מקור ： Acta Pharm Sin B. 2020 ספטמבר; 10 (9): 1589 - 1600

3. 3. פתרון "אחד - עצירה" בכתובת חוץ גופית של ADC

ההנחיות הטכניות למחקר לא קליני של ADC שהונפקו על ידי המרכז להערכת תרופות (CDE) מציגות דרישות רלוונטיות על אסטרטגיית המחקר ומסגרת בסיסית של מחקר ADC בשלב שאינו קליני, ומדגישים את ההכרח של - מחקרים חוץ -גופיים ובמחקרים vivo על מנגנון פרמקולוגי ותופעות פארמקודינמיות של ADC.

על מנת לענות על צרכי הלקוחות למחקרים חוץ גופיים מוקדמים של ADC בשלב הלא -קליני, iPhase, כמובילה בתחום הריאגנטים הביולוגיים למחקרים חוץ -גופיים של תרופות חדשניות, קבע פיתרון מוצר "אחד - עצירה" למחקרי ADC חוץ -גופיים. לפיתוח ADC, השלב הראשון הוא לקבוע את הצורה הספציפית של שחרור עומס, ובדרך כלל ניתוח שחרור העומס במבחנה במבחנה נערך במערכת הדגירה של שבריר S9 של הכבד, סביבה ליזוזומלית, הומוגנאט כבד חומצה או תאי יעד. שנית, כדי להתמודד עם המאפיינים הפרמקוקינטיים המורכבים של ADC, IPHase פיתחה מגוון שלם של מוצרי Multi - Multi - Class ו- Multi - Orgen Adme מוצרים עבור לקוחות לבחירה כדי לתמוך בסינון הראשוני של חילוף החומרים התרופתי.

הַתאָמָה

מוצרים מתקבלים ממקורות רשמיים עם מקורות ברורים וניתנים לעקוב.

בְּטִיחוּת

בעלי חיים נבדקים עבור חומרים זיהומיים כדי להבטיח איכות ובטיחות המוצר.

טוהר גבוה

טוהר התאים יכול להגיע ליותר מ- 90%.

כדאיות גבוהה

כדאיות התאים יכולה להגיע ליותר מ- 85% כדי לענות על צרכי הלקוח.

שיעור התאוששות גבוה

שיעור ההתאוששות הקפאה יכול לעלות על 90%.

ניתן להתאמה אישית

אנו יכולים לספק שירות בהתאמה אישית למינים ורקמות לא שכיחים על פי הצרכים המיוחדים של הלקוח.

להלן רשימה של כמה ממוצרי ה- iPhase.