שבר S9 של הכבד: יעילות בגילוי תרופות ויציבות מטבולית של S9

מילות מפתח:שבריר S9 של הכבד, שבריר S9 של הכבד, שבריר S9 מעיים, שבריר S9 של ריאה, שבריר S9 בכליות, שבריר S9 עור, שבריר כבד אנושי, שבריר כבד קוף, שבריר כבד ביגל כבד S9, שבר, סטיבוליות של כבד, חניכות כבד, חניכות כבד, חטיבות כבד, חטיבות כבד, כבד סרטי, כבד, כבד, במטבוליזם של כבד. שבר תת -תאי

1 מוצרי iphase

2 מחקר על יציבות חילוף החומרים במבחנה במבחנה

מחקרי יציבות מטבולית חוץ גופית מתייחס לבדיקת שיעור הביו -טרנספורמציה של תרכובות במטריצות ביולוגיות כמו מיקרוזומי כבד, S9 ותאי כבד, על מנת לשקף את האפשרות של PK של תרכובות in vivo ותאריך שלAdme, השג סינון תפוקה גבוה מוקדם - תפוקה של תרכובות, וחזה את שיעור פינוי האדם. על פי תקנות ה- FDA,מטבוליזם של תרופות חוץ גופיותמחקרים דורשים שימוש בביטוי רקומביננטי של מיקרוזומי כבד אנושיים (HLM), תאי כבד אנושיים (טריים או קפואים) ואנזימי ציטוכרום P450 (במבחנה) כדי לקבוע מסלולי מטבוליות אנושיים.

3 שבר S9 של כבד/כבד S9

THEשבר כבד S9 (שבר S9 של הכבד)הוא supernatant ללא מיטוכונדריה של הומוגנאט של תאי פרנכימלים בכבד, המכיל מספר גדול של CYPs ואנזימים אחרים של חילוף חומרים. זהו כלי מחקר שימושי מאוד ללימוד חילוף החומרים התרופתי של תרכובות ולחקירת אינטראקציות תרופתיות פוטנציאליות. זהו גם מגיב חשוב להערכה טוקסיקולוגית של בדיקות מוטגניות (AMEs) ובדיקות סטייה כרומוזומלית (CA) בתרופות, מזון, קוסמטיקה, כימיקלים, חומרי הדברה ותחומים אחרים. בבדיקות יציבות מטבולית, הכבד S9 משמש בעיקר באזורים הבאים:

שיעור פינוי מובנה: זהו אינדיקטור חשוב להערכת פעילות האנזים המטבולי בתכשירי S9 בכבד. לדוגמה, בגוף האדם, שיעור הפינוי המהותי של הכבד S9 הוא בערך 634, מה שמצביע על כך שלכבד S9 יש יכולת מטבולית יעילה.

זיהוי מטבוליט: הכנת S9 בכבד יכולה לחילוף חומרים של תרכובות שונות ולייצר מטבוליטים שונים. זיהוי מטבוליטים אלה הוא קריטי להבנת המסלולים המטבוליים והפעילויות הפוטנציאליות של תרופות.

מחקר פנוטיפ מטבולי: ניתן ללמוד את היציבות המטבולית של תרופות, כולל קצב חילוף החומרים שלהם ואינטראקציות תרופתיות אפשריות, באמצעות תכשירים S9 בכבד.

4 שבר S9 מעיים

מעיים S9 הוא רכיב תת -תאי/שבר תת -תאימוכנים מרקמת מעיים, המכילים אנזימים מטבוליזציה של תרופות בשפע (כמו CYP3A4, UGT, Sult) וחלבוני הובלה. הוא משמש בעיקר לחקר המטבוליזם הראשון של העבר של תרופות דרך הפה ואת ההשפעה הסינרגיסטית של חילוף החומרים של ספיגת המעי. יישומיה כוללים הערכת ביו -טרנספורמציה של תרופות במעיים (כגון סולפציה או גלוקורונידציה), ניבוי זמינות ביולוגית דרך הפה וזיהוי תרומתם של אנזימים מטבוליים ספציפיים במעיים (כגון Sult1B1).

5 שבר מעיים אחר

ריאה S9, S9 ו- Skin S9 נגזרים מרקמות תואמות ומשמשות לחקר מטבוליזם מקומי ורעילות איברים.

שבר S9 של ריאה: המכיל CYP1A1/2, המשמש להערכה מטבולית של תרופות בשאיפה או מזהמים סביבתיים;

שבר S9 בכליות(שבר S9 של כליות): מכיל UGT וסולט, הערכת פינוי כליות תרופתי וייצור מטבוליטים נפרוטוקסיים;

שבר S9 של עור: חקר את היציבות המטבולית של תרופות טרנסדרמליות והפעלת אנזימי העור (כמו Sult1E1).

רכיבי S9 אלה משלימים את המגבלות של נתונים מטבוליים בכבד על ידי הדמיה של רקמות - סביבות מטבוליות ספציפיות.

6 מינים שונים כבד S9 שבר

מערכת ההפעלה המטבולית בבדיקת רעילות גנטית היא תמיסה מעורבת של כבד S9 וקופקטורים שהוכנו מכבד בעלי חיים לאחר אינדוקציה של תרופות. נכון לעכשיו, ההבדלים ביציבות המטבולית ובפרופילי המטבוליט בין מינים שונים מושווים בעיקר באמצעות מערכות דגירה חוץ -גופיות כמו מיקרוזומי כבד, תאי כבד, S9 בכבד ופלזמה. נבחרים מיני המכרסמים ומינים שאינם מכרסמים שיש להם את ההתנהגות המטבולית הקרובה ביותר לבני אדם. לכן, בבחירת חומרים ניסיוניים לכבד S9, הנפוצים ביותר כולליםשבר כבד אנושי S9, שבר כבד קוף S9, שבר כבד כלבים של ביגל, שבר כבד חולדה S9, שבר,וכןשבר כבד עכבר S9

7 מסקנה

רכיבי S9 (כולל כבד S9, מעי S9, Lung S9, כליה ועור S9) הם כלים חשובים למחקר חילוף חומרים תרופתי חוץ גופית, ומספקים נתוני מפתח ב- ADME לפיתוח תרופות על ידי הדמיה של פעילות אנזים וסביבה מטבולית של רקמות שונות. כבד S9, עם האנזימים המטבוליים העשירים שלו כמו CYPS ו- UGTs, נמצא בשימוש נרחב לקביעת קצב פינוי מהותי, זיהוי מטבוליט ומחקר אינטראקציה בין תרופות; מעיים S9 מתמקד בחילוף החומרים הראשון במעבר ובמטבוליזם של ספיגה של סינרגיה של תרופות דרך הפה; ו- Lung S9, Chichney S9 ו- Skin S9 יכולים להעריך מטבוליזם ורעילות ספציפית לאיברים, ולמלא את המגבלות של מודלים של חילוף החומרים בכבד. בנוסף, מחקרים השוואתיים בין מינים של S9 (כגוןשבר כבד אנושי S9, שבר קוף S9, שבריר Beagle Dog S9, שבר S9 של עכברוש ועכבר S9) יכולים לעזור לבחור במודל הטוב ביותר לניסויים פרה -קליניים ולהעצים את הערך של טרנספורמציה של נתונים.