ADC薬物のリンカー切断およびペイロードリリース
抗体-薬物コンジュゲート（ADC）は、標的抗体を小分子毒素ペイロードに接続する特殊なリンカーに依存しています。これらのリンカーは、セル内でどのように分解するかに応じて、切断可能または非切断可能に分類されます。
切断可能なリンカー
切断可能なリンカーは、化学的に不安定になるように設計されており、PHレベルや酸化還元電位などの細胞外条件と細胞内条件の違いを利用しています。また、リソソーム内で酵素的に分解することもできます。
化学的に切断可能なリンカーには、主に酸性リンカー（ペリレン結合や炭酸塩結合など）および還元可能なリンカー（ジスルフィド結合など）が含まれます。酸-敏感なリンカーは、特にエンドソーム（pH 5.5–6.2）およびリソソーム（pH 4.5–5.0）で、酸性環境で分解し、ペイロード放出を引き起こします。
切断可能なリンカーのもう1つの重要なタイプは、細胞内加水分解酵素によって分解される酵素-敏感なリンカーです。これらの中で、ペプチド-ベースのリンカーは、エンドサイトーシスによるADC薬物の内在化を促進し、切断のためにリソソームカテプシンに依存しています。一般的な酵素-敏感なリンカーには、GGFG（gly - gly - phe - gly）およびVc（val - cit）リンカーが含まれます。 GGFGリンカーは特にカテプシンLに反応します。これにより、72時間以内にADCからDXDをほぼ完全にリリースできますが、カテプシンBはこのプロセスで最小限の活動を示します。しかし、GGFGとVCリンカーの両方が、腫瘍細胞のリソソームまたはエンドソームでカテプシンBによって切断を受け、効率的な薬物放出を確保します。
酸-切断可能およびグルタチオン（GSH）-切断可能なリンカーと比較して、GGFGリンカーは血流の安定性を高め、意図しないペイロード放出を最小限に抑え、薬物安全性を高めます。同様に、VCリンカーは血漿中で安定したままであり、腫瘍細胞の薬物を効果的に放出し、標的送達を確保します。
切断可能なリンカーはメカニズムが異なるため、効果的な薬物検査には適切な切断システムを選択することが重要です。ペイロード放出の一般的なin vitro試験システムには、酸性化肝臓ホモジネート（pH 5.0–6.0）、酸性化肝臓S9画分（pH 5.0–6.0）、肝臓リソソーム、腫瘍細胞、およびカテプシンB、M、L、Glucuronidase、グルタチオン（GSH）などの特定の酵素が含まれます。システムの選択は、テストするリンカーのタイプに依存します
非切断リンカー
非切断リンカーは、細胞質およびリソソームプロテアーゼによるADC抗体の完全な分解に依存し、最終的に抗体分解生成物に付着したペイロードを放出します。しかし、それらの有効性は、腫瘍細胞における高い抗原発現と、効率的なペイロード放出を確保するために、共役薬物の強力な内在化能力に大きく依存しています。
in vitro研究では、酸性化肝臓ホモジネート、酸性化肝臓S9画分、リソソームなどの試験システムは、抗体成分を効果的に分解し、ペイロード放出を促進することができます。これらのシステムは、非切断可能なリンカーを使用してADCの薬物動態特性を評価するために不可欠です。
キーワード：ADCリンカー、ペイロード放出、肝臓リソソーム、リソソームの安定性、リソソーム異化、カテプシンB、DS8201A、GGFG - DXD
投稿時間：2025 - 03 - 21 12:00:09