Aplikasi saka Cytochrome P450 (CYP450) lan UDP - Enzim Glucuronosyltrease (UGT) ing tamba - Pasinaon Interaksi Obat-obatan babagan metabolik fenotype lan pencegahan enzim

Tembung utama: narkoba - Interaksi Obat (DDI), cytochrome P450 (CYP450 enzim), UDP), CYP250, CYP250, CYP2RD, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• Werna Iphase

Cathetan: Enzim CYP biasane digunakakeSistem Regenerasi Nadph/ NadphlanPbs
Enzim UGT biasane digunakakeSistem inkubasi UGTlan PBS.

Metabolisme main peran penting ing nasib obat-obatan, sing mengaruhi pembuangan ing awak lan mangkono ngaruh cahya lan pengaruh situs target. Utamane kedadeyan ing ati, nanging bisa uga dumadi ing organ extrahepatik. Panaliten anyar wis ngumumake orane lan makna sing penting kanggo enzim metabolisasi obat (dme) ing otak.Enzim Cytochrome P450 (CYP)lanUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) uga peserta utama ing biotransformasi obat ing sistem saraf pusat (CNS).

• Cytochrome P450 (CYP)

Cytochrome P450 Domubuh metabolisme fase i (oksidasi, nyuda, hidrolisis), akuntansi luwih saka 75% metabolisme obat. Subtip utama kalebu Cyp3a4 (50% metabolisme obat) lan CYP2D6 (20% metabolisme obat). CYP ngonversi obat lipofilik menyang metabolit reged, promosi ekskresi.

Hepatosit utama yaiku hepatocytes sing diisolasi langsung saka ati manungsa utawa kewan, lan dadi model sing paling disenengi kanggo riset metabolisme narkoba amarga pengawetan kegiatan enzim sing utuh lan releksi fisiologis. Model hepatosit utama yaiku model evaluasi sing paling akeh ditampa kanggo induksi cyp enzim inction ing industri, akademi, lan agensi pangaturan. Minangka sistem mRNA, hepatocyte manungsa dumadi saka reseptor nuklir, lan pemancar, inhibitor, target metabolar obat-obatan lan bisa ngirit obat-obatan calon lan metabolit.

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - GlucuronosylTransferas minangka fase utama ⅱ enzim sing nggunakake asam glukuronat minangka donor gula kanggo catalyze binding asam glukuronic lan klompok kutub, promosi clearance. Ugt manungsa umume disebarake lan ditulis ing jaringan kayata ati, usus, ginjel cilik, weteng, lan paru-paru. Ati minangka organ utama ing awak manungsa sing ngalami reaksi naleni asam glukuronik, lan subtip paling ala sing ditulis ing ati. Ugt1A7, Ugt1A8, Ugt1A8, lan Ugt1A1 disebar ing jaringan extrahepatic, lan reaksi naleni asam glukuronik sing kedadeyan ing jaringan extrahepatic utamane ana hubungane karo panyerapan lan ekskresi.

• Aplikasi utama ing pangembangan narkoba

Ing model skrining vito: enzim cyp utawa UGT kayata hepatosit lara / hepatosit inkubinasi kanggo ngevaluasi stabilitas metabolis obat-obatan calon (kayata eksperimen cyp3a4). Nggunakake sel sing diowahi GEN kanggo prédhiksi beda metabolis klinis.

Narkoba - Interaksi Obat (DDI)Pasinaon: tumindak eksperimen cyp kanggo ndeteksi minangka obat-obatan calon utama nyandhet enzim cyp utama (kayata cyp3a4, cyp2c9) lan prédhiksi risiko DDI klinis. Nindakake eksperimen pameran UGT kanggo ngevaluasi efek obat ing kegiatan UGT. Ndeteksi efek induksi obat-obatan babagan cyp / UGT liwat analisis hepatosit utama.

Pangembangan metode analisis biologis: Sinau enzim CYP lan UGT main peran kritis ing pangembangan metabolisme bioanalytic lan panaliten obat (Dmpk). Gunakake Matrik biologis sing ngemot metabolit CYP / UGT (kayata empan lan plasma efek) kanggo evaluasi efek matriks, ngoptimu LC - metode pencegahan / efek peningkatan MS.

Panaliten polemorphism genetik: Ugt1A1 lan gen liyane sing ngontrol ekspresi enzim UGT minangka gen penting sing melu siklus metabolik manungsa. Kanthi pangembangan pharmacogenomik, wis ditemokake manawa polemorphism genetik gegandhengan karo tingkat metabolisme obat tartamtu, sing bisa mengaruhi kedadeyan, pangembangan, lan perawatan penyakit liyane.

Sinau babagan macem-macem spesies: Bedakake bedane kegiatan enzim cyp saka hepatosit utama kayata manungsa, lan asu, lan ngoptimalake strategi transisi kanggo panggunaan klinis.

• Inhibisi enzim

Enzim cyp mediatedinhibisi enzimNuduhake fenomena ing ngendi senyawa tartamtu bisa nyandhet kegiatan enzim metabolis tartamtu, nyebabake metabolisme sing alon, suda obat-obatan, lan tambah akeh bebaya sing aman. Miturut mekanisme pencegahan beda, efek inhibitori babagan enzim CYP450 bisa dipérang dadi pencegahan lan wektu sing dibalikke - pencegahan gumantung (TDI). Pencegahan wektu, uga dikenal minangka pencegahan sing ora bisa dibalekake, umume nuduhake pambentukan kompleks ing antarane obat calon lan enzim codent, nyebabake inaksi enzim sing ora bisa diganti. Efek inhibitory inhibitor ing enzim ora ilang sawise inhibitor wis dicopot, nanging nampilake wektu - ciri gumantung.

• Sinau babagan metabolik CYP450 Sinau

Saiki, ana telung metode utama kanggo ngenali babagan metabolik enzim saka Cyp450: Cara penjual selektif, cara rekombinan, lan metode analisis korélasi. Cara pencegahan selektif bisa dipérang dadi metode pencegahan kimia lan cara pencegahan antibodi. Iki kalebu ngukur kegiatan metabolik saka mikrosom ati manungsa karo lan tanpa tambahan seri inhibitor kimia Cyp450 sing dipilih utawa metabolis sing dipilih, lan ningkatake metabolis enzim CYP450 fenotype. Antarane, cara inhibisi kimia wis akeh digunakake amarga operasi prasaja lan biaya sing murah.

• Kesimpulan

Enzim CYP lan enzim UGT, amarga sistem enzim inti metabolisme obat, masing-masing sing dominasi fase aku (oksidasi), résgatif), keracunan, lan nggunakake obat-obatan. Subtip kayata Cyp3A4 lan CYP2D6, bebarengan karo enzim kayata Ugt1A1 lan Ugt2B7, wujud jaringan metabolik sing kompleks. Bedane kegiatan (kayata polymorphism Gene lan spesifik spesies) bisa dianalisa kanthi akurat liwat model hepatosit utama lan LC - teknologi MS / MS, nyedhiyakake dhukungan data utama kanggo pangembangan obat.

Referensi

Zhang, M., Rottschäfer, V., & CM De Lange, E. (2024). Dampak potensial saka cyp lan obat UGT - enzim metabolizing ing cahya obat target otak. Ulasan Metabolisme Obat, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) lan UDP - Glurcuronosylstferserferase (UGT): Peran ing metabolisme obat, polymorphism, lan identifikasi keterlibatan ing metabolisme obat. Ing Kemajuan ing analisis farmasi lan biomedis (Vol. 6, PP. 295 - 336). Elsvier.