ADC ნარკოტიკები: დამაკავშირებელი ცნებები და დატვირთვის გამოშვება

Linker Cleavage და Payload გამოშვება ADC წამლებში

ანტისხეულები - წამლის კონიუგატები (ADCs) ეყრდნობიან სპეციალიზებულ ბმულებს, რომლებიც ანტისხეულებს აკავშირებენ მცირე - მოლეკულის ტოქსინის დატვირთვასთან. ეს ბმულები კატეგორიზირებულია როგორც ჭკუა ან არა - გაუფასურებადი, იმისდა მიხედვით, თუ როგორ ხდება მათი უჯრედში დეგრადაცია.

ჭრილობის ბმულები

Cleavable ბმულები შექმნილია ქიმიურად არასტაბილური, რაც უპირატესობას ანიჭებს უჯრედულ და უჯრედშორულ პირობებს შორის, როგორიცაა pH- ის დონე და რედოქსის პოტენციალი. ისინი ასევე შეიძლება ფერმენტულად დეგრადირდეს ლიზოსომებში.

ქიმიურად გაწმენდის დამაკავშირებლები, პირველ რიგში, შეიცავს მჟავას - მგრძნობიარე კავშირებს (მაგალითად, პერილენის ან კარბონატულ ობლიგაციებს) და შემცირებულ ბმულებს (მაგალითად, დისულფიდური ობლიგაციები). მჟავა - მგრძნობიარე კავშირები იშლება მჟავე გარემოში, კერძოდ ენდოსომებში (pH 5.5–6.2) და ლიზოსომებში (pH 4.5–5.0), რაც გამოიწვევს დატვირთვის განთავისუფლებას.

Cleavable Linker– ის კიდევ ერთი ძირითადი ტიპი არის ფერმენტი - მგრძნობიარე დამაკავშირებელი, რომელიც იშლება უჯრედშიდა ჰიდროლიზური ფერმენტებით. მათ შორის, პეპტიდი - დაფუძნებული დამაკავშირებლები ხელს უწყობენ ADC ნარკოტიკების ინტეგრაციას ენდოციტოზის გზით და ეყრდნობიან ლიზოსომულ კათეფსინებს გაჭრაზე. საერთო ფერმენტი - მგრძნობიარე ბმულებში შედის ggfg (gly - gly - phe - gly) და vc (val - cit) ბმულები. GGFG დამაკავშირებელი განსაკუთრებით რეაგირებს Cathepsin L– ზე, რაც საშუალებას აძლევს DXD– ს თითქმის სრულ განთავისუფლებას მისი ADC– დან 72 საათში, ხოლო Cathepsin B– ს ამ პროცესში მინიმალური აქტივობა გამოავლენს. ამასთან, როგორც GGFG და VC დამაკავშირებლები განიცდიან Cathepsin B- ს მიერ გაჭრას ლიზოსომებში ან სიმსივნური უჯრედების ენდოსომებში, რაც უზრუნველყოფს წამლის ეფექტურ განთავისუფლებას.

მჟავასთან შედარებით - CleaVable and Glutathione (GSH) - Cleavable Linkers, GGFG Linker გთავაზობთ უფრო მეტ სტაბილურობას სისხლძარღვში, ამცირებს უნებლიე დატვირთვის განთავისუფლებას და აძლიერებს წამლის უსაფრთხოებას. ანალოგიურად, VC დამაკავშირებელი პლაზმაში სტაბილურია და ეფექტურად ათავისუფლებს პრეპარატს სიმსივნურ უჯრედებში, რაც უზრუნველყოფს მიზნობრივ მიწოდებას.

მას შემდეგ, რაც ჭრილობის დამაკავშირებლები განსხვავდებიან მექანიზმში, სწორი ცვლის სისტემის შერჩევა გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს წამლის ეფექტური ტესტირებისთვის. დატვირთვის განთავისუფლების ინ ვიტრო ტესტის საერთო სისტემებში შედის ღვიძლის მჟავე ჰომოგენატი (pH 5.0–6.0), მჟავე ღვიძლის S9 ფრაქცია (pH 5.0–6.0), ღვიძლის ლიზოსომები, სიმსივნური უჯრედები და სპეციფიკური ფერმენტები, როგორიცაა კათეფსინები B, M და L, გლუკურონიდაზა, გლუტათიონი (GSH) და ლეგუუმი. სისტემის არჩევანი დამოკიდებულია იმაზე

არა - ჭრილობის ბმულები

არა - ჭრილობის ბმულები დამოკიდებულია ADC ანტისხეულების სრულ განაწილებაზე ციტოპლაზმური და ლიზოსომული პროტეაზების მიერ, საბოლოოდ ათავისუფლებს ანტისხეულების დეგრადაციის პროდუქტზე დამაგრებულ დატვირთვას. ამასთან, მათი ეფექტურობა დიდწილად ეყრდნობა სიმსივნის უჯრედებში ანტიგენის მაღალ გამოხატვას და კონიუგირებული პრეპარატის ძლიერი ინტერნიზაციის შესაძლებლობას, რომ უზრუნველყოს დატვირთვის ეფექტური განთავისუფლება.

ინ ვიტრო კვლევებისთვის, ტესტის სისტემები, როგორიცაა მჟავე ღვიძლის ჰომოგენატი, მჟავე ღვიძლის S9 ფრაქცია და ლიზოსომები, შეუძლიათ ეფექტურად დეგრადირონ ანტისხეულების კომპონენტი, რაც ხელს უწყობს დატვირთვის განთავისუფლებას. ეს სისტემები აუცილებელია ADC– ების ფარმაკოკინეტიკური თვისებების შესაფასებლად არა - ჭრილობის ბმულების გამოყენებით.

საკვანძო სიტყვები: ADC ბმული, დატვირთვის გამოშვება, ღვიძლის ლიზოსომა, ლიზოსომული სტაბილურობა, ლიზოსომური კატაბოლიზმი, კათეფსინი B, DS8201A, GGFG - DXD