მიკროზომები: სასურველი ინ ვიტრო მეტაბოლური მოდელი არაკლინიკური წამლების კვლევისთვის

მიკროზომები: სასურველი ინ ვიტრო მეტაბოლური მოდელი არაკლინიკური წამლების კვლევისთვის

მიკროზომები: განმარტება და ფუნქციები

უმეტეს შემთხვევაში, მიკროზომები ეხება სფერულ, ვეზიკულური მემბრანის სტრუქტურებს დაახლოებით 100 ნმ დიამეტრით, რომელიც წარმოიქმნება ფრაგმენტული ენდოპლაზმური რეტიკულუმის (ER) თვით - შერწყმის შედეგად, უჯრედული ჰომოგენიზაციისა და დიფერენციალური ცენტრიფუგირების დროს. ეს არის ჰეტეროგენული შეკრებები, რომლებიც მოიცავს ორ ფუნდამენტურ კომპონენტს: ER მემბრანებსა და რიბოზომებს. მიკროზომები პირველ რიგში გამდიდრებულია ციტოქრომ P450 (CYP450) ოქსიდაზის ფერმენტებით, რომლებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ჟანგვითი მეტაბოლიზმში და წარმოადგენს საკვანძო ფერმენტებს წამლის მეტაბოლიზმის პროცესებში.

ინ ვიტრო, მიკროზომები ინარჩუნებენ ER- ს არსებით ფუნქციებს, მათ შორის ცილის სინთეზს, ცილოვან გლიკოზილაციას და ლიპიდურ ბიოსინთეზს, რაც უზრუნველყოფს მრავალმხრივ ინსტრუმენტს სხვადასხვა ბიოქიმიური და ფარმაკოლოგიური პროცესების შესასწავლად.

სურათი 1: მიკროსომები (წყარო: ინტერნეტი)

1. ძირითადი ორგანოები ნარკომანიის მეტაბოლიზმში

ნარკოტიკების მეტაბოლიზმი ეხება ქიმიურ ცვლილებებს, რომელსაც ორგანიზმში განიცდის პრეპარატი, რის შედეგადაც ხდება სტრუქტურული ცვლილებები. ეს პროცესი, რომელიც ასევე ცნობილია როგორც ბიოტრანსფორმაცია, პირველ რიგში გვხვდება ისეთი ორგანოებში, როგორიცაა ღვიძლი, თირკმელები, ფილტვები, კუჭი, ნაწლავები და კანი. მათ შორის, ღვიძლი არის ნარკომანიის მეტაბოლიზმის ძირითადი ადგილი, რასაც მოჰყვა თირკმელები, როგორც მეორე ყველაზე მნიშვნელოვანი ორგანო.

ღვიძლის შიგნით, ნარკოტიკების - მეტაბოლიზებული ფერმენტები კატალიზაციას ახდენენ სტრუქტურულ გარდაქმნებს, რომლებიც ზოგადად შეიძლება კლასიფიცირდეს ორ ფაზად: I ფაზის მეტაბოლიზმი და II ფაზა მეტაბოლიზმი.

• I ფაზის მეტაბოლიზმი (I ფაზის რეაქცია): ეს ფაზა მოიცავს ჟანგვითი, რედუქციული ან ჰიდროლიზური რეაქციები, რომლებიც წარმოქმნიან შუალედურ პროდუქტებს, ხშირად მათ შორის ელექტროფილური ჯგუფები და ჟანგბადის რადიკალები. ამ რეაქციებმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰეპატოტოქსიურობა.
• II ფაზა მეტაბოლიზმი (II ფაზის რეაქცია): ეს ფაზა მოიცავს კონიუგაციის რეაქციებს, რაც, პირველ რიგში, მედიკამენტების დეტოქსიკაციას ემსახურება. მეტაბოლიზმის შემდეგ, ნარკოტიკების უმეტესობა კარგავს ფარმაკოლოგიურ მოქმედებას, თუმცა უმცირესობა შეიძლება გახდეს აქტიური თერაპიული აგენტები.

ღვიძლის მოზიდვა დაახლოებით 70% - მთლიანი ნარკოტიკების მეტაბოლიზმის 80%, რაც ხაზს უსვამს მის ცენტრალურ როლს ბიოტრანსფორმაციაში.

ღვიძლის გარდა, თირკმელები მნიშვნელოვნად უწყობს ხელს ნარკოტიკების მეტაბოლიზმს, რაც შეადგენს მთლიანი მეტაბოლური მოქმედების დაახლოებით 10% - 20%. თირკმელები გამოყოფენ წამლებს და მათ მეტაბოლიტებს ფილტრაციისა და სეკრეციის გზით. ამასთან, მათი შესაძლებლობები ნარკოტიკების ექსკრეციისთვის შეზღუდულია, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს გარკვეული წამლების დაგროვება და პოტენციური ტოქსიკურობა.

ღვიძლისა და თირკმელების მიღმა, სხვა ორგანოები, როგორიცაა ნაწლავის ფერმენტის სისტემები და ფილტვები, ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ნარკოტიკების შეწოვაზე, განაწილებაზე და მეტაბოლიზმზე გავლენის მოხდენაში, თუმც უფრო მცირე ზომით.

სურათი 2: რეაქცია, რომელიც კატალიზებულია მონოქსიგენაზას მიერ (წყარო: ინტერნეტი)

2. საკვანძო ფერმენტები ნარკომანიის ორგანოებში

როგორც განვიხილეთ, ნარკომანიის მეტაბოლიზმი, პირველ რიგში, დამოკიდებულია ღვიძლში, თირკმელებში, კუჭ -ნაწლავის ტრაქტში და სხვა ორგანოებში სხვადასხვა ფერმენტის სისტემების სწორად ფუნქციონირებაზე. ამ ორგანოების ფერმენტული პროფილების გაგება აუცილებელია ნარკომანიის მეტაბოლიზმის პროცესების ყოვლისმომცველი შესწავლისთვის.

ნარკომანიის მეტაბოლიზმში ჩართული ფერმენტები, ზოგადად, კატეგორიზებულია ორ კლასად: მიკროზომული ფერმენტის სისტემები და არა - მიკროზომული ფერმენტის სისტემები.

• მიკროსომული ფერმენტის სისტემები:
  ეს ფერმენტები, ძირითადად, ლოკალიზებულია ენდოპლაზმური რეტიკულუმის ლიპოფილურ მემბრანებში ღვიძლის უჯრედებში და სხვა უჯრედებში. ღვიძლის მიკროზომებში ჟანგვითი ფერმენტების ყველაზე მნიშვნელოვანი ჯგუფია ღვიძლის მიკროზომული შერეული - ფუნქციის ოქსიდაზის სისტემა, რომელიც ასევე ცნობილია როგორც მონოქსიგენაზაზები (CYP450). ეს ფერმენტები წარმოადგენს ორგანიზმში ნარკოტიკების მეტაბოლიზმის პირველადი გზას, რომელსაც შეუძლია ჟანგვითი რეაქციების ფართო სპექტრის კატალიზაცია. ამ ფერმენტების მიერ კატალიზირებული ბიოტრანსფორმაციის პროცესი მოითხოვს ციტოქრომ P450 (CYP450), კოენზიმი II, მოლეკულური ჟანგბადის, მგ -გრაფის, ფლავოპროტეინების, არა - ჰემის რკინის ცილებისა და სხვა კოფაქტორების მონაწილეობას.
  გარდა ამისა, UDP - გლუკურონოსილტრანსფერაზები (UGTs), II ფაზის მეტაბოლიზმის ძირითადი კომპონენტი, ასევე გვხვდება ენდოპლაზმური რეტიკულუმის luminal მხარეს, რაც მიკროსომული სისტემის ნაწილს UGT ფერმენტებად აქცევს.
• არა - მიკროსომული ფერმენტის სისტემები:
  ასევე ცნობილია, როგორც II ტიპის ფერმენტები, მათ შორისაა UGTS, სულფოტრანსფერაზები (სულები), გლუტათიონი - S - ტრანსფერაზები (GSTS), n - აცეტილტრანსფერაზები (nats) და ამინომჟავის კონიუგაციური ფერმენტები. არა - მიკროსომული ფერმენტები, პირველ რიგში, ხელს უწყობს II ფაზის მეტაბოლიზმს.

მისი ფიზიოლოგიური როლის მიღმა წყლისა და ელექტროლიტების ბალანსის შენარჩუნებაში და ენდოგენური და ეგზოგენური ნივთიერებების ექსკრეციის დროს, თირკმელი ასევე არის ძირითადი ორგანო I და II ფაზის მეტაბოლური ბიოტრანსფორმაციებისთვის.

• I ფაზის მეტაბოლიზმი თირკმელში:
  მოიცავს p450 ფერმენტებს, დეჰიდროგენაზებს და სხვადასხვა მონოქსიგენაზას, თუმცა მათი კონცენტრაცია და საქმიანობა მნიშვნელოვნად დაბალია, ვიდრე ღვიძლში, თირკმელების I ფაზის მეტაბოლიზმი ნაკლებად დომინირებს.
• II ფაზის მეტაბოლიზმი თირკმელში:
  პირველ რიგში მოიცავს UGT, სულები, GSTS, NATS და ამინომჟავების კონიუგაციური ფერმენტები, რომლებიც დიდ როლს ასრულებენ თირკმლის წამლების მეტაბოლიზმში.

ნაწლავი, როგორც ერთ -ერთი უდიდესი საჭმლის მომნელებელი ორგანო, ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებს წამლის მეტაბოლიზმში. ნაწლავის ტრაქტში მრავალი პრეპარატი განიცდიან მეტაბოლურ რეაქციებს, რომლებიც მათ უფრო ექსკრეციულ და აღმოფხვრილ მეტაბოლიტებად გარდაქმნიან. ეს მეტაბოლური პროცესები ხდება ორი გზის საშუალებით:

1. ფერმენტული მეტაბოლიზმი ნაწლავის ეპითელურ უჯრედებში, რომელიც მოიცავს ფერმენტებს, როგორიცაა CYP450, UGT და ლიპაზები.
2. მიკრობული - შუამავლობით მეტაბოლიზმი ნაწლავის მიკრობიოტას მიერ.

ერთად, ეს ფერმენტული სისტემები სხვადასხვა ორგანოებში უზრუნველყოფს მედიკამენტების ეფექტურ მეტაბოლიზმს და კლირენსს, რაც ხაზს უსვამს ორგანიზმში ნარკოტიკების მეტაბოლიზმის გზების სირთულესა და ინტეგრაციას.

ამასთან, მედიცინაში უწყვეტი წინსვლებით, ინჰალაციურმა მედიკამენტებმა ბოლო წლების განმავლობაში მნიშვნელოვანი ყურადღება მიიპყრო მათი სწრაფი შეწოვის, მოქმედების სწრაფი დაწყების და პირველი - გავლის მეტაბოლიზმის გვერდის ავლით. ჩვეულებრივი პირის ღრუსგან განსხვავებით, ინჰალირებული ფორმულირებები მედიკამენტებს უშუალოდ ფილტვის ქსოვილებს მიაწვდიან, პირველ რიგში, ღვიძლის თავიდან აცილება - გავლის ეფექტები. ეს ხაზს უსვამს ფილტვებში ნარკოტიკების მეტაბოლიზმის გამოძიების მნიშვნელობას ინჰალირებული ფორმულირებისთვის.

ფილტვები შეიცავს მრავალფეროვან პრეპარატს - მეტაბოლიზებული ფერმენტები, მათ შორის P450 ფერმენტები, ჰიდროლაზები, კონიუგაციის ფერმენტები, მონოამინის ოქსიდაზები და ფლავინი - მონოქსიგენაზების შემცველი. მათ შორის, ფილტვის P450 ფერმენტები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ქსენობიოტიკების ბიოტრანსფორმაციაში, ინჰალირებული ქიმიური კანცეროგენების ინაქტივაციაში და ფილტვის ტოქსინების დეტოქსიკაციით.

მოკლედ,ორგანიზმში ნარკოტიკების მეტაბოლიზმი, როგორც წესი, კოორდინირებული პროცესია, რომელიც მოიცავს მრავალ ორგანოებსა და ფერმენტულ სისტემებს. ამრიგად, ადრეული არაკლინიკური წამლების განვითარების ფაზის დროს, ინ ვიტრო მოდელების შესაბამისი შერჩევა გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს მეტაბოლური გზების გარკვევას და საკვანძო მეტაბოლიზაციის ფერმენტების იდენტიფიცირებას.

3. ინ ვიტრო ნარკოტიკების მეტაბოლიზმის მოდელები: მიკროზომები

In vivo მეტაბოლიზმის კვლევებთან შედარებით, ინ ვიტრო კვლევებმა მინიმუმამდე მიუთითა ფიზიოლოგიური ფაქტორების ჩარევა, რაც საშუალებას იძლევა უშუალო დაკვირვება მოახდინოს ნარკოტიკებსა და ფერმენტებს შორის ურთიერთქმედების შესახებ. შესაბამისად, ინ ვიტრო მეტაბოლიზმის მოდელები სასურველი არჩევანი გახდა ნარკოტიკების ადრეული განვითარების დროს. ინ ვიტრო წამლების მეტაბოლიზმის კვლევების საერთო მოდელები მოიცავს მიკროზომებს, S9 ფრაქციებს, ციტოზოლს, ქსოვილების ჰომოგენატებს და პირველადი უჯრედებს. იმის გათვალისწინებით, რომ ღვიძლი არის წამლის მეტაბოლიზმის, ღვიძლის უჯრედების და მათი უჯრედული კომპონენტების ძირითადი ადგილი -როგორიცაა ღვიძლის მიკროზომები, ღვიძლის S9 ფრაქციები, ღვიძლის ქსოვილის ჰომოგენატები და ღვიძლის ციტოზოლი-წამლის მეტაბოლიზმის შესწავლის ძირითადი მოდელები.

მიკროზომები, კერძოდ, არის ვეზიკულური მემბრანის სტრუქტურები, რომლებიც წარმოიქმნება ფრაგმენტული ენდოპლაზმური რეტიკულუმიდან, რომლებიც თვითშენებას იკრიბებიან უჯრედული ჰომოგენიზაციისა და დიფერენციალური ცენტრიფუგაციის დროს. ისინი ფართოდ არის განაწილებული ისეთ ორგანოებში, როგორიცაა ღვიძლი, თირკმელები, ნაწლავები და ფილტვები. იმის გამო, რომ მიკროზომები შეიცავს I ფაზის ფერმენტებს, როგორიცაა ციტოქრომ P450 (CYP450) და II ფაზის ფერმენტები, როგორიცაა UGT და Sults, ისინი მოიცავს მეტაბოლური გზების ფართო სპექტრს სხვადასხვა წამლებისთვის. ამრიგად, ქსოვილის შერჩევა - სპეციფიკური მიკროზომების მნიშვნელოვანი ნაბიჯი არის ინ ვიტრო წამლის მეტაბოლიზმის კვლევაში.

გარდა ამისა, ჩვეულებრივ, გამოიყენება წამლების, ისეთი ექსპერიმენტული ცხოველების, როგორიცაა თაგვები, ვირთხები, გვინეას ღორები, ძაღლები, მინიატურული ღორები და მაიმუნები. ინოვაციური ნარკოტიკებისთვის, მინიმუმ ორი სახეობა უნდა იყოს დასაქმებული, ერთი კი მღრღნელი, ხოლო მეორე არა - მღრღნელების სახეობები. ცხოველთა სახეობების მიღმა, ჰუმანიზებული მასალები -მაგალითად, ადამიანის ღვიძლის მიკროზომები-ასევე ხაზგასმულია, როგორც ძირითადი საშუალებები არაკლინიკური ADME კვლევებისთვის. შესაბამისად, მიკროზომების შერჩევა მრავალი სახეობიდან, მათ შორის ადამიანებიდან, უმთავრესი მოსაზრებაა ნარკომანიის მეტაბოლიზმის კვლევაში.

ამის გათვალისწინებით,IPhase, როგორც ინ ვიტრო ბიოლოგიური რეაგენტების წამყვანი მიმწოდებელი, წარმატებით შეიმუშავა მიკროზომიური პროდუქტები, რომლებიც წარმოიქმნება მრავალი სახეობის სხვადასხვა ქსოვილებიდან, მათ შორის ადამიანები, მაიმუნები, ძაღლები, ვირთხები და თაგვები. ეს პროდუქტები გთავაზობთ მრავალფეროვან ვარიანტებს სახეობების განსხვავებების, მეტაბოლური სტაბილურობის, P450 ინჰიბიციის და მეტაბოლური ფერმენტის ფენოტიპების შესახებ კვლევების შესახებ.

ხარისხის კონტროლის მკაცრი ზომებით, iPhase უზრუნველყოფს პროდუქტის საიმედოობას, ეხმარება კლიენტებს დროის დაზოგვაში და ეფექტურობის გაუმჯობესებაში. იფაზის მიკროზომები იდეალური არჩევანია ინ ვიტრო არაკლინიკური კვლევისთვის.

IPhase მიკროზული პროდუქტების უპირატესობები:

• შესაბამისობა:წარმოებაში გამოყენებული ყველა ქსოვილი მიიღება დამოწმებული არხებით, მკაფიო კვალიფიკაციით.
• უსაფრთხოება:წარმოების ქსოვილები ტესტირებულია პათოგენებისთვის, რათა უზრუნველყონ პროდუქტის ხარისხი და უსაფრთხოება.
• მაღალი ხარისხის:პროდუქტები განიცდიან შიდა ხარისხის მკაცრ კონტროლს, რაც უზრუნველყოფს დიდი ჯგუფების ზომებს მინიმალური ინტერპრეტით - ჯგუფების ცვალებადობით.
• დააკონფიგურიროთ:მორგებული მიკროზომიური პროდუქტები სპეციფიკური სახეობებიდან ან ქსოვილებიდან ხელმისაწვდომია კლიენტის უნიკალური მოთხოვნების დასაკმაყოფილებლად.

R&D ექსპერტიზის წლები,IPhaseდაიწყო მაღალი - საბოლოო კვლევის რეაგენტები მრავალ სფეროში და კატეგორიებში. ეს პროდუქტები ემსახურება როგორც ადრეული ინსტრუმენტებს - ეტაპის წამლის განვითარებისთვის, გთავაზობთ ახალ მასალებს, მეთოდებსა და ტექნიკას ცხოვრების მეცნიერებების შესწავლისთვის. ისინი ასევე გთავაზობთ მოსახერხებელ გადაწყვეტილებებს საკვებში, ფარმაცევტებსა და ქიმიკატებში გენეტიკური ტოქსიკურობის შესწავლისთვის.

ჩვენ ველოდებით მკვლევარებს ჩვენი ინოვაციური და საიმედო პროდუქტების მხარდასაჭერად!



დააჭირეთ ღილაკს მარჯვენა ღილაკზე, რომ დაგვიკავშირდეთ