პლაზმური ცილის დამაკავშირებელი დინამიკა: წონასწორობის დიალიზი და ულტრაფილტრაციის მეთოდები და გამოყენება DDI- ში

საკვანძო სიტყვები: წონასწორობის დიალიზი, ულტრაფილტრაცია, პლაზმური ცილის დამაკავშირებელი (PPB), პლაზმური ცილის (BRPP) სავალდებულო სიჩქარე, წონასწორობის დიალიზის მოწყობილობა, წონასწორობის დიალიზის მემბრანა, სწრაფი წონასწორობა დიალიზი (წითელი), ნარკოტიკების ურთიერთქმედება (DDI),

შესავალი

ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში, პლაზმური ცილის დამაკავშირებელი (PPB) და პლაზმური ცილის სავალდებულო მაჩვენებელი (BRPP) ემსახურება ნაერთის ფარმაკოლოგიური ქცევის მნიშვნელოვან განმსაზღვრელებს, უშუალოდ გავლენას ახდენს მის შეწოვაზე, განაწილებაზე, მეტაბოლიზმზე და ექსკრეციაზე (ADME) თვისებები. ნაერთები, რომლებიც გამოფენილია მაღალიპლაზმური ცილის დამაკავშირებელი (PPB)აჩვენეთ შეზღუდული უფასო ფრაქციის ხელმისაწვდომობა, რითაც მოდულირდება თერაპიული ეფექტურობა და უსაფრთხოება. ამავდროულად, BRPP უზრუნველყოფს წამლის კინეტიკური რეზოლუციას - ცილის ურთიერთქმედება, დროებითი სავალდებულო დინამიკის გარკვევა. ამ პარამეტრების სიზუსტით რაოდენობრივად, ისეთი მეთოდოლოგიები, როგორიცაა წონასწორობის დიალიზი და ულტრაფილტრაცია რუტინულად იყენებენ, განსაკუთრებით შეფასებისას ნარკოტიკი - ნარკომანიის ურთიერთქმედება (DDI) და ნარკოტიკების განვითარების მილსადენების წინსვლა.

წონასწორობის დიალიზი (ედ)

წონასწორობის დიალიზი არის კლასიკური ბიოქიმიური ტექნიკა PPB და BRPP გაზომვისთვის. განსაზღვრული არწონასწორობის დიალიზის მოწყობილობადასაქმებულია ორი პალატა, რომლებიც გამოყოფილია ნახევრად ცვალებადობით წონასწორობის დიალიზის მემბრანა: ერთი მხარე შეიცავს მაკრომოლეკულურ - ლიგანდის ნარევი, ხოლო მეორე შეიცავს მხოლოდ ბუფერს. დროთა განმავლობაში, თავისუფლად დიფუზიური ლიგატები გადადიან წონასწორობის დიალიზის მემბრანზე, სანამ მათი კონცენტრაცია ტოლია ორივე მხრიდან (წონასწორობა), ხოლო ცილოვანი დამონტაჟებული ლიგანები რჩება მაკრომოლეკულის მხარეზე, რადგან მათ არ შეუძლიათ გარსის ფორები. წონასწორობის მიღწევის შემდეგ ლიგანდის კონცენტრაციის გაზომვით, მკვლევარებს შეუძლიათ განსაზღვრონ ლიგანდის თავისუფალი წილი და, დამატებით ლიგანდთან შედარებით, გამოთვალონ სავალდებულო კავშირები, შესაძლებლობები ან უფასო წამლის დონე ბიოლოგიურ ნიმუშებში. წონასწორობის დიალიზის უპირატესობა ის არის, რომ ის ძალიან ზუსტია, მაგრამ დროა - მოხმარება. ჩვეულებრივი წონასწორობის დიალიზის მოწყობილობას 3 - წონასწორობა 48 საათს სჭირდება.

სწრაფი წონასწორობის დიალიზი (წითელი)

სწრაფი წონასწორობის დიალიზი(წითელი)წარმოადგენს კლასიკური წონასწორობის დიალიზის მაღალი დონის ადაპტაციას, რომელიც მიზნად ისახავს მცირე მოლეკულების - ჩვეულებრივ, სამკურნალო საშუალებების - არაჩვეულებრივი (უფასო) ფრაქციის - ტიპიურად წამლების - კომპლექსური ბიოლოგიური მატრიცების დაჩქარებასა და გამარტივებას. სწრაფი წონასწორობის დიალიზის დროს, ნიმუშები (მაგ., პლაზმა, რომელიც შეიცავს წამლის - ცილის კომპლექსებს) და ბუფერული განთავსებულია მრავალმხრივი ფირფიტის მიმდებარე პალატებში, რომელიც გამოყოფილია ნახევრადფერტირებული წონასწორობის დიალიზის მემბრანით; მემბრანის ზედაპირის ოპტიმიზაცია, ფირფიტის დიზაინი და კონტროლირებადი აგიტაცია საშუალებას იძლევა წონასწორობა მიიღოთ მხოლოდ რამდენიმე საათში, ვიდრე ღამით. იმის გამო, რომ მხოლოდ უფასო წამალს შეუძლია მემბრანის გადაკვეთა, მისი კონცენტრაციის რაოდენობრივი მაჩვენებელი ბუფერულ პალატაში წონასწორობის შემდეგ პირდაპირ იძლევა შეუზღუდავ ფრაქციას. წითელი მოწყობილობა უფრო სწრაფია, ვიდრე ტრადიციული წონასწორობის დიალიზის მოწყობილობები სიზუსტის შეწირვის გარეშე, რაც წითელი იდეალური გახდება ADME- ს პარალელური სკრინინგისთვის.

ულტრაფილტრაცია

ულტრაფილტრაცია არის სწრაფი, მემბრანზე დაფუძნებული განცალკევების ტექნიკა, რომელიც გამოიყენება თავისუფალი (უსაზღვრო) მცირე მოლეკულების - მაგ. ნიმუში განთავსებულია ნახევრადმიმსხვრესი მემბრანის ზემოთ, რომლის ფორების ზომა ინარჩუნებს ცილებსა და ცილოვან - ლიგანდის კომპლექსებს, ხოლო უფასო მოლეკულებსა და გამხსნელს საშუალებას აძლევს გაიარონ გამოყენებითი წნევის ან ცენტრიდანული ძალების ქვეშ. როგორც ფილტრატი აგროვებს მეორე მხარეს, იგი შეიცავს მხოლოდ ანალიზის უსაზღვრო ნაწილს; მისი კონცენტრაციის გაზომვით, მკვლევარებს შეუძლიათ პირდაპირ განსაზღვრონ უფასო წამლის ან ლიგანდის დონე. ეს მაღალი დონის მიდგომა ფართოდ გამოიყენება ფარმაკოკინეტიკურ და ADME კვლევებში, რათა შეაფასოს ცილის შებოჭილობა ვრცელი ინკუბაციური პერიოდის გარეშე.

შედეგები ნარკომანიაში - წამლის ურთიერთქმედება (DDIS)

ნარკომანიის ურთიერთქმედებებში, ორ აგენტს, რომლებიც იზიარებენ ერთსა და იმავე სავალდებულო ადგილებს, შეუძლიათ კონკურენტუნარიანად გადაადგილდნენ ერთმანეთი, დროებით აამაღლონ გადაადგილებული წამლის უსაზღვრო ფრაქცია; ამ ცვლას შეუძლია გააძლიეროს მისი ეფექტურობა ან ტოქსიკურობა და შეცვალოს მისი განაწილებისა და კლირენსის მოცულობა, სანამ ახალი წონასწორობა არ დაგროვდება. კლინიკურად, მაღალი პლაზმური ცილის დამაკავშირებელი მედიკამენტები (PPB) და პლაზმური ცილის მაღალი სავალდებულო სიჩქარე (BRPP) ყველაზე მეტად მიდრეკილია ასეთი გადაადგილების ურთიერთქმედებებისკენ, ამიტომ თანაავტორობით იძლევა ფრთხილად მონიტორინგს და, საჭიროების შემთხვევაში, დოზის კორექტირებას, რათა თავიდან იქნას აცილებული წამლის ზემოქმედების მოულოდნელი ცვლილებები.

დასკვნა

პლაზმური ცილის დამაკავშირებელი (PPB) და პლაზმური ცილის სავალდებულო სიჩქარის (BRPP) სავალდებულო სიჩქარე გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ფარმაკოკინეტიკაში, რადგან ეს პარამეტრები კრიტიკულად მოქმედებს წამლის შეწოვის, განაწილებისა და თერაპიული ეფექტურობაზე. ისეთი ტექნიკა, როგორიცაა წონასწორობის დიალიზი (ED), სწრაფი წონასწორობის დიალიზის (წითელი) და ულტრაფილტრაცია, უზრუნველყოფს აუცილებელ ინსტრუმენტებს უფასო წამლის ფრაქციების და სავალდებულო კინეტიკის გასაზომად. მიუხედავად იმისა, რომ ED რჩება ოქროს სტანდარტად სიზუსტით, RED გთავაზობთ მაღალ - გამტარუნარიან ალტერნატივას, რომელიც აბალანსებს სიჩქარეს და სიზუსტეს, ხოლო ულტრაფილტრაცია საშუალებას იძლევა სწრაფი სკრინინგი სიზუსტის პოტენციური შეზღუდვების მიუხედავად. ეს მეთოდები შეუცვლელია ნარკოტიკების - წამლის ურთიერთქმედების (DDIS) შეფასებისას, სადაც უაღრესად ცილის კონკურენტუნარიანი გადაადგილება - შეკრული მედიკამენტები შეიძლება შეცვალონ წამლის თავისუფალი დონე, რაც წარმოშობს ტოქსიკურობის რისკებს ან შეცვლილ ეფექტურობას. როგორც ნარკოტიკების განვითარების წინსვლა, PPB და BRPP– ის შესაფასებლად სათანადო მეთოდოლოგიების შერჩევა უზრუნველყოფს უსაფრთხო თერაპიულ შედეგებს, დოზის კორექტირებას და რისკების შემცირებას კლინიკურ პრაქტიკაში. საბოლოო ჯამში, ამ ტექნიკის ფარმაკოკინეტიკურ კვლევებში ინტეგრირება აძლიერებს წამლის ქცევის პროგნოზირებისა და მართვის უნარს, რაც ხაზს უსვამს მათ მნიშვნელოვან როლს წამლების განვითარებისა და პაციენტების მოვლის ოპტიმიზაციაში.