Антидене - Дәрігерлер конъюкторлар конъюкторлары мен механизмдері

ADC дәрі-дәрмектеріне кіріспе

Антидене - Дәрігерлік конъюкторлар (ADCS) химиотерапияның ерекшелігін және тиімділігін арттыруға арналған мақсатты қатерлі ісікке қарсы терапиялардың негізі болып табылады. Моноклоналды антиденелерді күшті цитотоксикалық агенттермен біріктіру арқылы ADCS дәрілік заттарды сау материяға тікелей рак клеткаларына жеткізеді. Алғашқы тұжырымдалған 1980-ші жылдары, ADCS клиникалық тексерілген емдеуге, оннан астам FDA-мен, соның ішінде ADCETRIS® (брентцимаб Ведотин) және KADCYLA® (трастузумаб emtansine).

ADCS негізгі компоненттері

ADCS үш маңызды элементтен тұрады:

• - Антидене:Ісікке тиесілі моноклоналды антидене (MAB) - Белгілі бір антигенге (мысалы, сүт безі обырында, оның 2-і лимфомадағы CD30). Антиденім рак клеткаларының нақты мақсаттарын қамтамасыз етеді.
• - Сілтеме:Антиденені жүктеме жүктейтін химиялық көпір. Оның тұрақтылығы препараттың қан ағымында немесе ішкі рак клеткаларында шығарылғанын анықтайды.
• - Төлем жүктемесі:Қатерлі ісік жасушаларын өлтіруге жауапты цитотоксикалық препарат (мысалы,, ауайым, майманиноидтар).

- ADC сілтемесі Химия

Сілтемелер ADC тұрақтылығы мен тиімділігін теңдестірудегі негізгі болып табылады. Олар екі санатқа түседі:

1. Тұншықтандырылатын сілтемелер

Бұл белгілі бір жасуша арқылы жүктемені шығарады:

• - рН - Сезімтал сілтемелер:Қышқылдық ортада тозады (мысалы, эндосомалар / лизосомалар). Мысал: MyLotarg® (Gemtuzumab Ozogamicin) қолданылған гидазон байланысы.
• - Ферменттер - Сезімтал сілтемелер:Протоздармен жабылған (мысалы, катепсин b) немесе фосфаталар. Мысал: Valine - adcetris® itrulline сілтемесі.
• - Глутатион - Сезімтал сілтемелер:Диульфидтік байланыстарды бұзу үшін жоғары жасушаішілік глутатион деңгейлеріне сеніңіз.

2. - Емес

Бұлар лизосомалардағы толық антидене деградациясын қажет етеді (мысалы, Кадкила®). -

Жүктеу жүктелу механизмдері

Дәрі-дәрмекті шығару механизмі байланысшыс түріне байланысты:

1. Тұншықтандырылатын сілтемелер:

• - Қышқыл орта:РН - эндосомалардағы сезімтал сілтies гидролиздері (PH ~ 5-6).
• - Ферментативті бөлшектер:Лизосомалардағы шығарылымдар Пептидтік - Сілтемелер.
• - Азайту:Қатерлі ісік жасушаларындағы жоғары глутатион деңгейі дисульстік жасушаларды азайтады.
• - Тоқсандық әсері:Шығарылған жүктемелер көрші жасушаларға таралуы мүмкін, гетерогенді ісіктер үшін пайдалы, бірақ жақын маңдағы сау жасушалар үшін қауіпті.

2. Тамаша емес сілтемелер:

• Антидене лизосомаларда катаболизацияланған, жүк тиеушісін шығарып, кері жүктемені шығарады (мысалы, Кадкила® DM1).Ешқандай әсер етуші әсер етпейді, ықтимал азайту - мақсатты уыттылық.

Қиындықтар мен болашақ бағыттар

• - Мақсатты таңдау:Антигендерге арналған антигендер ішімдіктерде жоғары көрсетілуі керек, - мақсаттар / өшіру - уыттылық.
• - Байланысты оңтайландыру:Тепе-теңдік тұрақтылықты және есірткінің тиімді шығарылымы маңызды болып қала береді.
• - Терапиялық индекс:Дәрі-дәрмекті жақсарту - тиімділікті арттыру үшін антидене коэффициенті (DAR) және конъюгация әдістері (мысалы, учаске, сайт - арнайы конъюгация).
• - Инновациялар:Bispecific антиденiс, Prodroug - негізделген байланыстырушы, ал бақылау-өткізу пункттеріндегі аралас терапия барлау жұмыстары жүргізілуде.

Қорытынды

ADCS қатерлі ісікпен күресу үшін арнайы препараттарды ұсынатын дәл медицина мен онкологияның конвергенциясын көрсетеді. Сілтеме технологиялары мен жүктердің әртараптандыратын аванстары ретінде, келесі - генерациялы ADCS заманауи қатерлі ісік терапиясының тіректері ретіндегі рөлін цементтеу, жанама әсерлері азайды.

Түйін сөздер: ADC сілтемесі, жүк тиеу, бауырлық лизосома, лизосомалық тұрақтылық, лизосомалық катаболизм, катепсин В, DS8201A, GGFG - DXD