Тасымалдаушылар және олардың фармакологиядағы рөлдері

Тасымалдаушылар және олардың рөлдері

Тасымалдаушылар - бұл көптеген ұлпалардың жасуша мембранасын созып, эндогендік (ағзадағы табиғи) және экзогендік (шетелдік) заттардың өтуін бақылауда маңызды рөл атқарады. Бұл интегралдық мембраналық ақуыздар ішкі жасушалық орталық ретінде ішкі жасушалық орталықты реттеп, метаболиттер мен гормондар жасушаға кіріп, улы қосылыстар мен есірткі олардың концентрацияланған градиентіне қарсы әсер етуімен молекулалық қақпашылар ретінде әрекет етеді. Фармакология контексінде «есірткі тасымалы» әдетте терапевтік агенттерді биологиялық кедергілер бойынша жылжытудың нақты механизмдерін қолданатын ақуыздарға қатысты. Бұл процессте екі негізгі отбасы басым: ATP - Кассета (ABC) Кассета (ABC) Superfamily және Vieute Carter (SLC) SuperMily.

ABC Transporters: ATP - басқарылатын қақпашылар

ABC тасымалдаушылары - бұл ATP гидролизінен энергияны қолдайтын алғашқы белсенді тасымалдаушылар, олар иондар, липидтер, пептидтер, пептидтер, пептидтер, тіпті жоғары концентрациялық градиенттерге қарағанда көптеген субстраттарды жылжытады. Бұл тасымалдаушылардың басты белгісі - бұл олардың жоғары консервацияланған нуклеотидті, ал гидролизді байланыстыратын және гидролизді байланыстыратын байланыстырушы домендер (NBD) және олардың субстрат ұсынатын бірнеше трансметрия домендері (TMDS) (TMDS). Олардың энергиясы - тәуелді функциясы тек жасушалық гомеостазды жүргізу және метаболикалық детоксикацияға қатысу үшін ғана емес, сонымен қатар есірткіге төзімділікке ықпал етеді. Мысалы, қатерлі ісік жасушаларынан химиялық терапиялық заттарды белсенді түрде ағып кететін химиатуриялық агенттер, ядрослулулярлы дәрілік концентрацияны төмендетеді, осылайша терапевтік тиімділікті азайтады және көп мөлшерде төзімділікке (MDR) әкеледі.

SLC Transporters: Жеңіл және екінші белсенді жүйелер

ABC тасымалдаушыларынан айырмашылығы, ерітінді тасымалдаушының мүшелері (SLC) Superfamily әдетте тікелей ATP гидролизін қажет етпейді. Оның орнына, SLC тасымалдаушылары көбінесе қайталама белсенді немесе жеңіл тасымалдаушылар ретінде жұмыс істейді. Олар бұрынғы электрохимиялық градиенттерді пайдаланады, көбінесе иондық сорғылар шығарады - глюкоза, амин қышқылдары, нейротрансмит және әртүрлі органикалық иондар сияқты субстрат немесе субстрат шығару. Гидрофильді немесе көрмедегі ең көп пассивті мембраналық өткізгіштіктің көптеген есірткітері ұялы байланыс және кейінгі қызмет үшін осы тасымалдаушыларға байланысты. Себебі оларды Ион градиенттерімен басқарғандықтан, SLC тасымалдаушылары әдетте физиологиялық және фармакологиялық процестер үшін өте маңызды субстрат ерекшелігіне және бағытты көлікке қол жеткізудің жоғары реттелетін құралдарын ұсынады.

Дәрі-дәрмек эффлюсі UPTARE-ге қарсы: функционалды мамандандыру

Есірткі көлігінің жалпы схемасында кейбір тасымалдаушылар есірткіні ағып кетуге мамандандырылған, ал басқалары есірткіні шығаруға көмектеседі. Efflux тасымалдаушылары, негізінен ABC отбасынан алынған, ATP гидролизін қолданыңыз, олар жасушалардан қосылыстарды белсенді түрде кетіру үшін ATP гидролизін қолданыңыз. Бұл функция тосқауыл тіндеріндегі сіңу және сезімтал мүшелерді қорғау үшін өте маңызды. Кәсіпорындар, негізінен, SLC отбасында, есірткі және эндогенді молекулаларды жасушаларға жеткізіңіз, олардың биожетімділігін қамтамасыз етеді және мақсатты сайттарда өздерінің фармакологиялық әрекеттеріне мүмкіндік береді. Сондай-ақ, efflux және extake тасымалдаушылардың келісілген әрекеті плазмалық концентрацияны, таратуды және көптеген терапевтік қосылыстардың профильдерін анықтайды, осылайша тиімділік пен уыттылыққа әсер етеді.

Негізгі тасымалдаушылар және олардың рөлдері

MDR1 (p - Гликопротеин, ABCB1)

Ең көп оқытылған ABC тасымалдаушыларының бірі ретінде MDR1 (GP AS GP) негізінен ішек тіндерінде ішек, бауыр тіндерінде, мысалы, ішек, бауыр және қан-миға арналған тосқауылдар (BBB). Дәрілік заттар мен ксенобиотиктерді жасушалардан белсенді түрде сорып, P - GP ауызша дәрілік заттарды сіңіруді шектейді және орталық жүйке жүйесінен тез жоюды қамтамасыз етеді. Клиникалық тұрғыдан алғанда, P - gp ісіктері бар-жоғы, ісіктерге қарсы тұру - бұл көп мөлшерде төзімділіктің маңызды қатысушысы, баламалы терапевтік стратегияларды қолдануды немесе оның қызметін тежейтін химияситтерді біріктіруді қажет етеді. P - GP компаниясының антиценттік агенттерден антитикалистикадан жасалған кең аралас қосылыстардың кең массивтерін антибиотиктерге тасымалдау мүмкіндігі, қорғаныс физиологиясы мен фармакотерапиядағы негізгі рөлін көрсетеді.

BSEP (тұз тұзы экспорттық сорғы, ABCB11)

BSEP - бауыр - АБК-нің арнайы тасымалдаушысы, ол өт қышқылдарының гепатоциттерден өт тұтқырықтарының өтімсіз секрециясы үшін өт тұтқырлығына дейін. Бұл процесс диеталық майлардың ас қорытуы мен сіңуі және годеостазды ұстау үшін қажет. BSEP функциясының бұзылуы - генетикалық мутациялар немесе дәрі-дәрмектер арқылы, индукцияланған ингибирлеу - бұл холестазға әкелуі мүмкін, алушылармен, алудың жағдайы нашарлауы мүмкін. Холестатикалық бауыр аурулары ауыр гепатоттылыққа, BSEP-ді вепатотоксикалық препараттарды скринингке және холестатикалық жағдайларды емдеуге арналған терапевтиканың дамуына арналған сыни мақсатты жасауы мүмкін.

BCRP (Сүт безі қатерлі ісігі қарсылық белігі, ABCG2)

BCRP - бұл тағы бір ATP - Тіншектер, мысалы, плацента, бауыр, ішек және қан-ми тосқауылы сияқты ұлпаларда кеңінен көрінеді. Дәрілік заттарды орналастыру жағдайында BCRP терапевтік агенттердің жүйелік әсерін, оның ішінде химиотерапия және виратирленген виратуралар, оларды жасушадан шығару арқылы шектейді. Оның тосқауыл тіндеріндегі стратегиялық локализациясы ұрықты және миды Ксенобиотиктерден қорғауға көмектеседі. BCRP-нің генетикалық ауытқулары немесе дискрегаттық өрнегі есірткіні өзгерте алады және химиотерапияға қарсы тұруы мүмкін, бұл оны жекелендірілген дәрі-дәрмектер мен фармакокинетикалық профильдеуге мүмкіндік береді.

Mate1 / Mate2 - K (MultIrug және Toxin экструзиялық ақуыздары)

Бұл тасымалдаушылар SLC SuperMily және негізінен бүйрек және бауыр тіндерінде көрсетілген. Mate1 және Mate2 - k оң зарядталған дәрілік заттар мен токсиндердің шығарылуын медитация жасау үшін Baseolatealeraly Cate Cation Transporters (мысалы, қазан айында). Зәрге немесе өткерге катист-субстраттарды шығару арқылы, бұл ақуыздар есірткіні тазартуға және жүйелік уыттылықты азайтуға көмектеседі. Олардың функционалды тұтастығы дәрілік заттардың жиналуын болдырмау үшін өте маңызды, бұл жағымсыз оқиғаларға, нефоттауға әкелуі мүмкін.

OATP1B1 (1В1, SLOCEPTIDE, SLO1B1) органикалық анионы

Негізінен, гепатоциттердің мембранасында, oatp1b1 - бұл әр түрлі дәрілердің, соның ішінде статиндерді, антибиотиктерді және антиканцентке қарсы агенттердің ведомстволық тасымалдаушысы болып табылады. Бұл тасымалдаушы сондай-ақ, бижирубин, стероидты конъюгаттар және қалқанша безінің гормондары сияқты эндогендік қосылыстардың UPTARE-дегі рөл атқарады. SLBOVB1 гендегі нұсқалары есірткі фармакокинетикасының әсеріне айтарлықтай әсер етуі мүмкін, мысалы, статиналардың тазартылу қарқынын өзгерту және миопатия қаупін арттыру арқылы. Демек, OATP1B1 - фармакогеномалар мен жекелендірілген медицинадағы орталық бағыт.

OAT1 (Органикалық Anion Transporter 1, SLC22A6)

OAT1 негізінен бүйрек проксимальды түтікшелерінің етек қабатында көрсетілген және қаннан жасалған органикалық аниондардың кең спектріне жауап береді. Бұл субстрат тек эндогенді метаболиттер ғана емес, сонымен қатар герметикалық және циклдік нуклеотидтер, сонымен қатар вирусқа қарсы нуклеотидтер, сонымен қатар вирусқа қарсы емес, - Стероидалы емес - Стероидалы емес - Қабындық препараттар (NSAIDS) және қоршаған орта токсиндері. OAT1 функциясы немесе өрнектегі өзгерістер дәрі-дәрмек фармакокинетикасына әсер етуі және есірткіге ықпал етуі мүмкін - Бүйректі тазартудағы тасымалдаушының орталық рөлі оны бүйректегі есірткінің қолайсыз реакцияларын болжау және басқару үшін маңызды маркерді құрайды.

Жиынтық және клиникалық салдар

Бұл тасымалдаушылар фармакотерапия үшін іргелі процестер (ADDE) процестерінің күрделі желісін біріктіреді. Олардың біріктірілген әрекеті тек терапевтік тиімділікке және есірткінің уыттылығына әсер етпейді, сонымен қатар ультракүлгін және қоректік процестерге, детоксикацияға және көрнекіліктерден арылуға және эфиророрлы байланысқа негізделген. Есірткіні дамыту кезінде осы тасымалдаушылардың функционалды сипаттамалары мен генетикалық өзгергіштіктігін түсіну өте маңызды. Бұл дәрі-дәрмекті болжауға көмектеседі - Дәрі-дәрмектердің өзара әрекеттесуі, емдеу режимдерін жекелендіру және жағымсыз әсерлерді азайту. Зерттеушілер мен клиникологтар үнемі күрделі және дәрі-дәрмекті жеңуге бағытталған, көптеген қиыншылықтарды жеңуге бағытталған зерттеушілер мен клиниктер үнемі жұмыс істейді.

Кілт сөздер: ATP - Кассета (ABC), ABC Transporter, MeStran, Mate1, Mate1, Mate1, Mate, Mate, Caco - 2, тасымалдаушы ингибирлеу, тасымалдаушы субстрат, иелік ету Зерттеулер, Hek293 Mock, Mock SLC Transporter