In vitro vitro бағалау кезінде in vitro дәрі-дәрмектерді тасымалдаушы: ABC везикулалары мен SLC тасымалдаушы жасушаларының рөлдерін зерттеу

Кілт сөздер: ATP - Кассета (ABC), ABC Transporter, MeStran, Mate1, Mate1, Mate1, Mate, Mate, Caco - 2, тасымалдаушы ингибирлеу, тасымалдаушы субстрат, иелік ету Зерттеулер, Hek293 Mock, Mock SLC Transporter.

IPhase өнімдері

Кейінгі жақ

Клиникалық қосымшаларда пациенттер бір уақытта бірнеше есірткі қолданады, және бұл дәрі-дәрмектер дәрі-дәрмектер шығаруы мүмкін. DDI бағалау әдетте in vitro тестілеуден басталады, бұл DDI-дің ықтимал тетіктерін түсіндіру және одан әрі оқу үшін кинетикалық параметрлерді алу үшін әсер етуі мүмкін факторларды анықтаудан басталады. Дәрі-дәрмектің метаболизациялық ферменттері бұрыннан бері DDI зерттеулерінің бағыты болды. Соңғы жылдары, молекулалық биологиялық технологияның дамуымен, in in vitro есірткі тасымалдаушыларында in vitro дәріні зерттеуде айтарлықтай прогресс болды, ал Тасымалдаушы негізіндегі DDI-ді бағалаудың маңыздылығы артып келеді.

Тасымалдаушылар және олардың рөлдері

Тасымалдаушы трансмембраналық ақуыздарға биологиялық мембраналардан түсіп, эндогендік немесе экзогендік заттардың енуіне және кетуіне және шығатын әртүрлі ұлпалардың жасуша мембранасына жатады. In vitro есірткі тасымалдағышта есірткіні алатын ақуыздар үшін жалпы термин болып табылады, олар субстрат ретінде, тіндердің немесе ағзаның мембраналық бетіне бар және трансметрлік есірткі көлігінің жұмысын, негізінен екі отбасын, оның ішінде ATP - Кассета (ABC)Сперфамиля және еріткіш және еріткіш және ерітінді тасымалдаушы (SLC Transpily), ол трансметрлік есірткінің көлік процесінде үстемдік етеді.

ABC тасымалдаушыларыATP - Әр түрлі субстраттарды (мысалы, иондар, липидтер, липидтер, липидтер, липидтер, липидтер және есірткілер), көбінесе градиенттерге қарсы тұрады. Олар есірткіге төзімділік, метаболизм және жасушалық детоксикациядағы негізгі рөлдерді ойнайды.SLC тасымалдаушыларынегізінен глюкоза, амин қышқылдары және нейротрансмиттер сияқты ерітінділердің қозғалысын оқытатын, көбінесе екінші реттік белсенді немесе жеңілдетілген тасымалдаушылар. ABC тасымалдаушыларынан айырмашылығы, олар ANP-ді тікелей қажет етпейді, бірақ иондық градиенттерге сенеді.

Дәрі-дәрмектердің эффсиатының негізінен p - гликопротеин (P - GP) немесе көп мөлшері бар. Олар ATP-тің мүшелері - гидролизденген ATP дәрілік заттарды және эндогенді заттарды тасымалдау үшін энергияны пайдаланатын «Кассета» (ABC) тасымалдаушы отбасы. Жасушаға дәрілік заттардың жазылуына арналған транспорттаушылар мақсатты сайтқа фармацептидті, негізінен, органикалық анионды, органикалық анионды (сұлы), органикалық анионды, көп мөлшерде және токсинді экструзиялық ақуыздар (жар), органикалық катион тасымалдаушы (OCTS) және т.б.

Негізгі тасымалдаушылар және олардың рөлдері:

• -BSEP(Өлең тұзды экспорттық сорғы):Bile қышқылының секрециясы үшін, BSSEP дисфункциясы бауырға арналған холестатикалық аурумен байланысты. Дәрі-дәрмек -
• -Bcrp(Сүт безі қатерлі ісігіне қарсы ақуыз):BCRP химиотерапия мен вируарийлердің биожетімділігіне әсер етеді, субстраттарды жасушалардан экспорттау және плацентальды және қанға әсер етеді - Ми тосқауылының енуі.
• -Mate1 / Mate2 - k(Көптік және токсинді экструзиядан ақуыздар):Бүйрек және гепатикалық ұлпаларда, Mate1 және Mate2 (Mate1 және Mate2), k экстракциялық препараттар, синеретикалық дәрі-дәрмектер, синергетикалық түрде бүйрек секрециясы.
• -OATP1B1(Slco1b1):Бауырлық тасымалдаушылар статинді тазарту үшін сыни. OatP1B1 эндогендік қосылыстарды, мысалы, билирбин қышқылы, билирубин, стероидты - қосылыстары және қалқанша безінің гормондары, сонымен қатар статиндер, антибиотиктер, виротальдар, антиботрессорлар және антикипедиялық дәрі-дәрмектер сияқты көптеген клиникалық препараттардың едәуір араздық респонденті.
• -Oat1(Slc22a6):Диалондар, соның ішінде анияз едәуір, соның ішінде антивирустар және NSAIDS, нефотиоксикалық тәуекелге әсер етеді.

Тасымалдаушы тежеу ​​және DDI

Тасымалдаушы тежеуесірткінің маңызды аспектісі болып табылады. Тасымалдаушы тежеу ​​Дәрі-дәрмикада шешуші рөл атқарады - Дәрі-дәрмектің арқалық рөлін атқарады - ДДИ (DDI) СО-ның сіңіру, таралуы, метаболизмі және шығарылуына әсер етеді. MDR1 (P - GP) және BCRS сияқты эффлюкс транспорттерінің тефировкасы жоғары қарама-қарсы және жүйелік концентрацияға әкелуі мүмкін. Сол сияқты, OUTP1B1 сияқты, oatp1b1 сияқты, BSEP ингибирлеуі BSEP ингибициясы өт қышқылы ингибициясы өт қышқылы, холестаз қаупін арттырады. Бұған қоса, транспорттаушылар, Mate1, Mate2 - K және Oat1 сияқты, бүйректі ингибирлеу үшін, бүйрек шығарылуын өзгертіп, есірткі жинауға ықпал ете алады. In vitro модельдерінде, соның ішіндеMDCK IIжінеКако - 2Ұяшық сызықтары, осы тасымалдаушыға арналған өзара әрекеттесулерді бағалау үшін кеңінен қолданылады, есірткіні дамыту кезінде DDI потенциалы туралы маңызды түсініктерді қамтамасыз етеді.

Тасымалдауға арналған in vitro модельдерінде

Тасымалдаушы функциясы және Transforer-ді түсіну Тақырыпты болжау - ДДП мамандандырылған жасуша модельдеріне сүйенеді. Зерттеушілер қолданадыHek293 мазақЖасушалар теріс бақылау ретінде, кез-келген бақыланған көлік белгілі бір тасымалдаушыға байланысты. Hek293 Mock тұрақты фонмен қамтамасыз етеді, ал Hek293 Mock тәжірибелік ерекшелігін тексеру үшін орталық болып қала береді. Бір әдіс жұмыс істейдіВезикулаларЖасушалардан көбінесе Hek293 мазақ жасушаларынан оқшауланған тасымалдаушылардан. Сол сияқтыМазақ ету SLC TransporterМодельдер нақты тасымалдаушы әрекеттестігін спецификалық робектен ажырату үшін өте маңызды. Mock SLC тасымалдаушысы байқалған субстрат қозғалысының тасымалдануын растайтынын растайды. Hek293 Mock және Mock SLC тасымалдаушысы арқылы қосарланған тәсіл біздің ATP - тәуелді көлікті жасушалық метаболизмге кедергісіз зерттеу мүмкіндігімізді арттырады.

CACO - 2 адам ішектің алаяқтарынан алынған 2 жасуша сызығы, ішекті инсорбцияны модельдеу үшін қолданылатын басқа стандартты модель. Оның эвфессияға бөліну қабілеті - P - GP және BCRS сияқты түрлі тасымалдаушылар сияқты жасушалар сияқты жасушалар сияқты, бұл есірткіні өткізбеу және ықтимал өзара әрекеттесуді бағалау үшін құнды етеді.

Сонымен қатар, тасымалдаушы - Адам BCRP сияқты белгілі бір модельдер Жасушалармен көрсетілгендей модельдер субстраттың ерекшелігін, есірткі көлігінің кинетикалық мінез-құлқын және қай инфектистерді модулдей алатындығына мүмкіндік береді. Везикулярлық талдаулардан біріктірілген кезде, бұл ұялы байланыс жүйелері тасымалдаушы динамикасына жан-жақты түсінік береді - Дәрі-дәрмектің делдалдығы.

Қорытынды

Қорытындылай келе, транспорттаушының өзара әрекеттесуі дәрі-дәрмектің қауіпсіздігі мен тиімділігін оңтайландыру үшін өте маңызды. MDR1 (P - GP), BCR (P - GP), BCRP және BSEP, oatp 1B1 және Oat1 SLC Transporter сияқты, есірткіге арналған фармакокинетикада өте рөлдерді ойнайды. In vitro модельдерінде, CACO, CACO - 2, Ally BCRP жасушаларын, ал адам mdr1 кадрлық MDCK II клеткалары транспорттаушы ингибирлеудің есірткіге әсер етуі мен есірткінің жалпы әсер етуіне қалай әсер ететінін түсінуге көмектеседі. Бұл түсініктер есірткінің тиімділігі мен қауіпсіздігін клиникалық жағдайда оңтайландыру үшін баға жетпес болып табылады.