Метаболикалық тұрақтылықтағы микросомалар: I фаза мен II фазалық метаболизмнің рөлі

IPhase Biroshise өнімдері

Микротомдар - бұл бұзылған жасушалардың эндоплазмалық ретикулумынан, ең алдымен гепатоциттерден (бауыр жасушалары) алынған қосалқы везикулалар. Олар есірткіге бай - Армативті ферменттер, әсіресе, әр түрлі қосылыстардың тотығу метаболизмінде шешуші рөл атқаратын цитохромдық ферменттер (CYP). Метаболикалық тұрақтылық микросомаларды қолдану арқылы дәрі-дәрмектердің ерте дамуына арналған, өйткені олар vivo фармакокинетикасында болжауға көмектеседі. In vitro-дағы метаболизм жылдамдығын өлшеу арқылы зерттеушілер ішкі тазартуды бағалайды және осы тұжырымдарды есірткінің адамзатқа қалай әрекет етуі мүмкін деп болжауға болады. Мұндай болжамдар көптеген қосылыстарды жоғары бағалайды, өйткені көп мөлшерде - өткізу қабілеті, сонымен қатар метаболикалық жолдар мен дәрі-дәрмектердің ықтимал әрекеттесуіне көмектесіңіз. Әр түрлі ұлпалардағы микросомалардың үйлесімі геппарат және экстраепатикалық метаболизмді жан-жақты түсінуге мүмкіндік береді, бұл есірткіні жасауды оңтайландыру және клиникалық зерттеулер алдында қауіпсіздікті қамтамасыз ету үшін өте маңызды. Жалпы микросомаларМетаболизмнің тұрақтылығыТалдауға мыналар кіреді:Бауырдың микрооме, микроома / ішек микроома, өкпе микроома, бүйрек микроома.

Бауыр микросомалары

Бауыр микросомаларыәсіресе цитохромға бай, P450 ферменттері және ондағы оксидоредукспенттерге бай. Олардың жоғары ферментатикалық құрамы бауыр микросомаларын метаболикалық тұрақтылықты бағалау үшін таңдаулы модель жасайды. Дәрі-дәрмекке үміткер, есірткіге кандидат Уақыт өте келе маңызды кофактор болған кезде бауыр микросомаларымен инкубацияланады. Осы эксперименттерден алынған ақпарат ішкі тазалықты есептеу үшін қолданылады, ол препараттың Vivo-да қандай тез жойылуы мүмкін екенін болжауға көмектеседі. Бауыр микросомаларын бірнеше донорлардан жинауға болады, олар биологиялық жүйелерге тән өзгерістерді азайтады, олар сенімді және репродуктивті жүйені ұсынады.

Ішек микросомалары / ішекті микросомалар

Ішек микрооме, кейде белгіліІшекті микроомеБауырлық әріптестерімен салыстырғанда метаболикалық ферменттер аз болғанымен, алдымен метаболизм жағдайында бірдей маңызды. Ауызша әкімшіліктен кейін препарат ішек қабырғасынан өтуі керек, онда ол жүйелік айналымға жетпес бұрын, маңызды ферментативті қайта құрудан өтуі мүмкін. Ішек микросомаларындағы метаболикалық белсенділік дәрі-дәрмектің биожетімділігіне әсер етуі мүмкін, ал осы талдаулардан алынған мәліметтер алдын-ала - Жүйелік метаболизмді жеңу үшін маңызды болып табылады.

Тері микросомалары

Тері микросомаларТері тіндерінен және спирингтік дәрі-дәрмектерден дайындалған - метаболизациялық іс-шаралар, соның ішінде CYP ферменттері. Терідегі ерекше ферментатикалық белсенділік әдетте бауырда табылғандардың 10% -дан аз болады, тері асты Ксенобиотиктердің биотрансформациясында маңызды рөл атқарады. Салқындаулар мөлшерінде тері микроқабын қолдану тері арқылы қолданылатын немесе сіңірілген қосылыстардың метаболизмі туралы түсінік бере алады.

ӨкпеМикросомалар

Өкпенің микросомаларыӨкпе тінінен дайындалады және ингаляция арқылы енгізілетін немесе тыныс алу жүйесінде әсер ететін қосылыстардың метаболизмін зерттеу үшін қолданылады. Өкпедегі цитохромның концентрациясы бауырға қарағанда төмен болған кезде, бауырда өкпе-і экологиялық токсиндер мен ингаляциялық дәрі-дәрмектердің метаболизмі үшін маңызды сайт болып қала береді. Бұл модель, әсіресе ұлпаларды бағалауда өте маңызды - Нақты метаболикалық түрлендірулер және ықтимал жергілікті уыттылық.

Бүйрек микросомалары

Бүйрек микросомаларыБүйрек ұлпаларынан оқшауланған және бүйректе пайда болатын метаболикалық процестер туралы түсінік береді. Бүйрек тек шығарылу органы ғана емес, сонымен қатар белгілі бір препараттарды метаболикалық тазартуға ықпал ете отырып, бүйрек микросомаларын тұрақтылық талдауларында қолдану зерттеушілерге нефротоксикалдылықпен байланысты метаболиттердің пайда болуын бағалауға мүмкіндік береді. Осылайша, бүйрек микросомалары бауыр мен ішек зерттеулерінен деректерді толықтырады, қосылыстың метаболикалық профиліне кеңірек перспектива береді.

Тест микросомалары

Ұрлық микросомаларТім тіндерден алынады және эндогенді және экзогендік қосылыстарды метаболизациялауға жауапты ферменттер бар. Бұршақ микросомаларынан гөрі жиі қолданылатын болса да, олар ерлердің ұрпақты болу денсаулығына әсер ететін заттардың метаболизмін зерттеуде өзекті болуы мүмкін. Олардың метаболикалық тұрақтылық бойынша талдаулар бойынша нақты мәліметтері шектеулі және зерттеу бағыттарына байланысты өзгеруі мүмкін.

Эпидидимис микросомалары

Эпидидимис микросомаларЭпидидер тінінен және, мысалы, тест микросомалары сияқты, белгілі бір қосылыстардың метаболизміне тартылған. Олардың метаболикалық тұрақтылық бойынша талдаулар аз таралған, бірақ олар ерлердің құнарлылық пен репродуктивті функцияға әсер ететін заттардың метаболизмін зерттеген зерттеулерде пайдаланылуы мүмкін. Егжей-тегжейлі хаттамалар мен қолданылу зерттеудің нақты мақсаттарына байланысты болады.

I фаза I метаболизмі және NADPH регенерациясы жүйесі

Мен метаболикалық реакцияларнегізінен CYP ферменттерімен басқарылады, және бұл реакциялар Надф түрінде азайтуды үнемі қамтамасыз етуді қажет етеді. NADPH-ге инкубациялық кезеңде қол жетімді болу үшін aNADPH регенерация жүйесіталдауға қосылады. ТаNADPH регенерация жүйесіӘдетте NADP⁺, глюкоза - 6 - Фосфат және фосфат, фонмен глюкозасы - 6 - Фосфат духидрогеназасы, ол бірге NADP⁺-ді үнемі Надфқа айналдырады. Бұл регенерация өте маңызды, өйткені ол микросомалармен CYP ферменттері катализдеседі, бұл микросомаларға метаболикалық белсенділікті ұзақ уақыт ұстап тұруға мүмкіндік береді.

1-сурет. I фазалық инфекция жолында дәрілік заттардың метаболизмі
II фазалық метаболизм және UGT инкубация жүйесі

Бауыр микросомалары жиі кездеседіI фазалық I метаболизмі, оларды зерттеуге де бейімделуі мүмкінII фазалық метаболизм реакциясымысалы, глюкуронизация. Глюкуронизация - бұл Uridine 5 '- Дифхосфо - Дифхосфо - глюкуроносилтрансфераза (глюкуроносилтрансфераза) ферменттері, ол глюкурон қышқылын есірткіге немесе олардың метаболиттеріне бекітуге қабілетті. Микросономальды талдауда глюкуронизацияны жеңілдету үшін, аUGT инкубация жүйесіБелсенді COFCTOR UDP - Глюкурон қышқылы (Удпга) қосылды. UGT инкубация жүйесі әдетте UDPGA, Procymidin және D - протеині және D - Глюкуроносыл - 1.4 - лактон. UGT ферменттері мембранасы болғандықтан, мұрагерлік және сақталмайтын микроомеде мүмкін болмауы мүмкін, ал иегінің - Аламеткин микросомалық мембраналардың өткізгіштігін арттырады, осылайша UDPGA-ның UGT ферменттеріне қол жетімділігін арттырады және глюкуронизация реакциясының тиімділігін арттырады.

2-сурет. II фазалық дәрілік метаболизмнің реакциясы және қою өнімдері.

Буферлік жүйе

Бүкіл процесс барысында0,1м PBSБуфер ферменттердің тұрақтылығы мен белсенділігін сақтауда маңызды рөл атқарады. Бұл буферлік жүйе тұрақты рН және тұрақты иондық ортаға ие, бұл Cyp және UGT ферменттерінің құрылымдық тұтастығын сақтау үшін өте маңызды. 0,1м PBS қол жетімді дәйекті жағдайларда метаболикалық тұрақтылық пен тазартуды сенімді өлшеуге ықпал ететін реакциялардың бақыланатын тәрізді болуын қамтамасыз етеді.

Әр түрлі түрлер микросомалар

Адамның микрооматы

Адамның микросомаларыметаболикалық тұрақтылықтың ең маңыздылығы есірткіні дамыту үшін ең өзекті болып табылады, өйткені олар адамның бауыр метаболикалық ортасын мұқият елемейді. Адамның бауыр микросомаларында көптеген дәрілердің метаболизмі үшін жауап беретін цитохромдық P450 ферменттерінің жоғары концентрациясы бар. Бұл микросомалар есірткі метаболизмін, соның ішінде ферменттерді бағалау үшін кеңінен қолданылады - Дәрі-дәрмектердің өзара әрекеттесуі, метаболикалық тұрақтылық және улы метаболиттерді анықтау. Оларды қолдану ертеден ерте, өйткені препараттың фазалы фазалы дамуы, бұл қосылыстың адамдарда жағымды фармацецкинетиканың болуы үшін, бауыр уыттылығы немесе басқа жағымсыз әсерлерден аулақ болу үшін.

-

ЕмесРезус маймыл бауыр микросомалары, маймыл бауыр микросомалары немесе циномолг маймылдарыБауыр микросомалары метаболизм тұрақтылығында қолданылыстардың бауырда ферменттермен метаболизденгенін бағалау үшін қолданылады. Бұл микросомаларда I-Цицромдық P450 ферменттері және мен дәрі-дәрмектің метаболикалық ақуыздары бар, олар мен дәрі-дәрмектер метаболизмін жеңілдетеді. Бос емес зерттеулерде, өйткені адамның приматтары әсіресе, бауыр ферментінің профильдері, өйткені олардың бауырларының профильдері, олармен фармакокинетиканы, метаболикалық тұрақтылықты және адамзат сынақтарына дейін жаңа дәрі-дәрмектердің уыттылығына әкеледі. Олар адам туралы көбірек ақпарат береді - Кірпелермен салыстырғанда метаболизм сияқты, есірткінің болжамдарының дұрыстығын арттырады

Ит бауырдың микрооматы

Иттер, әсіресе агрегия иттері, әдетте токсикология және фармакокинетикалық зерттеулерде қолданылады.Ит бауыр микросомаларыӘсіресе бауырдан алынғандар, есірткінің жоқтығы - кеміргіш сүтқоректілердің қалай метаболиз болуы мүмкін екенін түсіну үшін құнды құралдар.Бауырдың микросомаларыКөбінесе метаболизм тұрақтылығы мен есірткінің әлеуетін бағалау үшін жиі қолданылатын қауіпсіздік тестілеуінде қолданылады - Дәрі-дәрмектердің өзара әрекеттесуі. Бұл микросомалар дәрі-дәрмектердің қалай сіңіріліп, адамда өңделетінін және есірткі метаболизмі тұрғысынан адамдар мен иттердің арасындағы айырмашылықтар туралы түсінік беретінін болжауға көмектеседі.

Егеуқұйрық бауырдың микрооматы

Егеуқұйрықтар - фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер үшін ең көп қолданылатын зертханалық жануарлардың бірі, ал олардың бауыр микросомалары метаболикалық тұрақтылық бойынша маңызды.Егеуқұйрықты бауыр микросомаларыЕртеден ерте қолданылады, өйткені есірткінің сатылымы, өйткені тәжірибелік қосылыстардың метаболизмін бағалау, өйткені олардың метаболикалық процестері жақсы деп түсініледі. Егеуқұйрықтар бірнеше метаболикалық жолмен болғанымен, адамдармен бірнеше метаболикалық жолмен бөліссе де, ферменттердің белсенділігіндегі белгілі айырмашылықтар бар, әсіресе белгілі бір цитохром П450 ферменттері бар. Рат егеуқұйрықтары көбінесе құрама метаболикалық тұрақтылықты тексеру және ықтимал фармакинетикалық мәселелерді бағалау үшін жиі қолданылады, мысалы, тазарту және биожетімділік.

Тінтуір бауырдың микрооматы

Егеуқұйрықтарға ұқсас, тышқандар биомедициналық зерттеулерде кеңінен қолданылады, ал тышқанның микросомалары метаболикалық тұрақтылық бойынша негізгі рөл атқарады. Тышқандар өздерінің жақсы арқасында есірткі метаболизміндегі генетикалық вариацияларды зерделеу үшін өте маңызды.Тышқан бауыр микросомаларықұрамында цитохромды P450 ферменттері бар, бұл олардың әр түрлі генетикалық өңдермен метаболиз болуы мүмкін екенін бағалау үшін пайдалы. Тышқанның белгілі бір штаммы, балб / с жалаңаш, тимусты жетіспейтін штамм ретінде белгілі, оларды иммундық жасап шығарады. Пайдалану арқылыБальб / с жалаңаш бауыр микросомалары, Зерттеушілер дәрі-дәрмек немесе қосылыстың метаболизденгенін, оның биотрансформациясының мөлшері және оның бауырдағы ықтимал тұрақтылығы, бұл адамдардағы фармакокинетиканы болжай алады. Алайда, тышқандар адамдармен салыстырғанда белгілі метаболикалық жолдары бар, бұл адам метаболизмін болжай отырып, тінтуір микросомаларынан алынған мәліметтерді сақтықпен түсіндіру керек дегенді білдіреді. Тінтуір микросомалары көбінесе жоғары бағаларда жиі қолданылады, олар көп қосылыстарды тез бағалау үшін.

Хомстер бауырдың микрооматы

Гамстер, әсіресе алтыннан жасалған хомяктар, көбінесе олардың физиологиялық сипаттамаларына байланысты метаболикалық зерттеулерде жиі қолданылады.Хомстер бауыр микросомаларыДәрі-дәрмектер алмасуы мен токсикологияны, әсіресе түрлерді көрсетуі мүмкін қосылыстар үшін пайдалы. - Нақты метаболикалық профильдер. Хомстер микросомалары көбінесе кішкентай сүтқоректілерде заттың метаболизденгенін зерттеу үшін қолданылады, олар басқа кемелденген модельдерде толық түсінілмеуі мүмкін метаболикалық жолдардан асып түседі.

Gerbillina Leave roites

Gerbillina Leave roitesгербилдерден, токсикологияда және фармакологиялық зерттеулерде жиі қолданылатын кішкентай сүтқоректілер түрлерінен алынған. Метаболизм тұрақтылығында Gerbilinae Live-ді микросомалды фракцияда, әсіресе цитохромдық ферменттер бар бауыр ферменттерімен метаболизденгенін бағалау үшін жұмыс істейді. Бұл талдаулар дәрі-дәрмектердің немесе химикаттардың метаболикалық тұрақтылығын анықтауға көмектеседі, олардың биотрансформация және жою әлеуетін бағалайды. Цербилдер кейде осы зерттеулер үшін, олар өздерінің нақты метаболикалық профиліне байланысты қолданылады, олар түрлерге түсінік бере алады - Дәрілік заттардың метаболизміндегі нақты айырмашылықтар.

Микипиг бауырдың микрооматы

Микипигс фармакокинетикалық және токсикологиялық зерттеулерде олардың физиологиялық ұқсастықтарына, әсіресе бауыр метаболизміне байланысты танымалдыққа ие болуда.Микипиг бауырдың микросомаларыметаболизм тұрақтылығында кеміргіш модельдермен салыстырғанда адамның есірткі метаболизміне көбірек ұқсайтын мәліметтер беру үшін жиі қолданылады. Бұл микросомалар, әсіресе, анағұрлым адаммен емдеу, тарату, метаболизм және шығарылу (ADDE) (ADDE) (ADDE) (ADDE) (ADDE), метаболикалық профиль сияқты. Микипигс адамның метаболиялық жауаптарын дәлірек болжауды қажет ететін қосылыстарда ерекше құнды.

Guniea шошқа еті

Басқа кеміргіштерден айырмашылығы, Гвинея шошқаларында белгілі бір дәрі жетіспейді - Втохромдық P450 2D сияқты метаболизденетін ферменттер, бұл белгілі бір қосылыстарды өңдеуге әсер етуі мүмкін. Бұл жасайдыГвинея шошқасы бауыр микросомаларыәсіресе түрді зерттеу үшін пайдалы - Дәрілік заттардың метаболизміндегі айырмашылықтар. Олардың ерекше ферменттері метаболикалық жолдары шектеулі түрлерде қалай әрекет етуі мүмкін және ол басқа модельдерде байқалатын түрлер немесе есірткі метаболизмінің өзгеруі туралы түсінік бере алады. Бұл гвинея шошқаларын салыстырмалы токсикология және фармакокинетикалық зерттеулер үшін құнды етеді.

Бауырдың ұсақ микрооматы

Feline Braive микросомаларыМысықтарда дәрілердің қалай өңделетіндігін бағалау үшін метаболизм зерттеулерінде қолданылады. Мысықтарда белгілі бір дәрілердің метаболизміне әсер етуі мүмкін глюкуронидты белсенділігі бар ерекше метаболизм сипаттамалары бар. Бұл үшін,Мысықтың бауыр микросомаларыМысықтарда, әсіресе ветеринарлық фармацевтика үшін қандай-да бір қосылыстардың қалай жүретінін зерттеу қажет. Олар әйелді қолдануға арналған есірткідегі уыттылық немесе метаболикалық мәселелерге арналған ықтимал уыттылық немесе метаболикалық мәселелер үшін сыналды және адамнан жануарлардан зерттеуге ауысқан кезде есірткі метаболизміндегі айырмашылықтарды бағалауға көмектеседі.

Бауырдағы бауырдың микрооматы

Бауырдағы бауыр микросомалары, малдардан алынған, әсіресе мал шаруашылығында қолданылатын қосылыстардың метаболизмін зерттеуде пайдалы. Ірі қара мал адамдарға, әсіресе мен метаболизм фазалық ферменттерінің белсенділігімен салыстырғанда әртүрлі метаболикалық жолдар бар. Бауырдағы бауыр микросомалары ветеринариялық препараттардың немесе ауылшаруашылық химикаттардың малды метаболизден өткізетінін болжау үшін қолданылады. Бұған қоса, бұл микросомалар адам тұтынуға арналған азық-түлік қауіпсіздігін қамтамасыз етуге көмектесетін ет пен сүттегі ықтимал қалдықтарды тергеу үшін пайдаланылады. Бовиндік микросомалар мал метаболизмі туралы құнды мәліметтермен қамтамасыз етсе де, олар әрқашан маңызды метаболикалық айырмашылықтарға байланысты әрдайым адам есірткіні дамытуға тікелей қатысты бола бермейді. Бовинге қосу,жылқы бауырдың микрооматы,Қой бауыр микросомаларыжінеешкі бауыр микросомаларыпайдаланылады.

Құс бауырдың микрооматы

Құс цикттары, ал сүтқоректілерден гөрі жиі қолданылатын, ал сүтқоректілерден гөрі азырақ қолданылуы мүмкін, авиан дәрі-дәрмек метаболизмін зерттеуде пайдалы болуы мүмкін. Жалпы құс микроомаларына кіредіүйрек бауыр микросомалары,Тауық бауырының микросомалары,Түркиядағы бауыр микросомаларыжінеБауыр бауыр микросомалары. Есірткінің құс түрлерінде қалай өңделуін бағалау үшін жұмысқа қабылданады. Бұл әсіресе құс еті үшін ветеринариялық препараттардың дамуында, сондай-ақ қоршаған ортаны зерттеуде, сондай-ақ құстар арқылы азық-түлік тізбегіне енуі мүмкін химиялық заттардың метаболизмін түсіну үшін өте маңызды.

Балық бауырдың микрооматы

Балық бауыр микросомалары, әсіресе кемпірқосақБауырдың микросомалары, экологиялық және токсикологиялық зерттеулерде жұмыс істейді. Балықтар қоршаған ортаны ластайтын заттарға ерекше сезімтал, ал олардың бауыр микросомалары су экожүйелеріндегі ластаушы заттарды детоксикациялауға қатысатын метаболикалық жолдарды зерттеудегі құнды құралдар болып табылады. Балық майы, сонымен қатар фармацевтика мен өнеркәсіптік химикаттардың қоршаған ортаға әсерін зерттеу үшін қолданылады, олардың биоаккумуляция және су өміріне әсер етуге көмектеседі. 

Қорытынды

Дәрі-дәрмекке үміткерлердің метаболикалық тұрақтылығы мен фармакинетикасы туралы маңызды түсініктерді қамтамасыз ету арқылы микросомалар есірткінің ерте сатысында маңызды рөл атқарады. Микросомалды талдау арқылы зерттеушілер II фазалық II кезең мен фазалық метаболикалық реакцияларды бағалай алады, Ықтимал дәрі-дәрмекті анықтай алады - Дәрі-дәрмектерді анықтай алады - Дәрі-дәрмектердің өзара әрекеттесуі және ұлпаларды бағалау. Түрлердің кең спектрінен, соның ішінде адамдар мен жануарлардың микросомалардың болуы, соның ішінде кросс-- түрлер салыстыруға мүмкіндік береді, адамдардағы дәрілік заттардың метаболизмін болжау және жаңа қосылыстардың қауіпсіздігі мен тиімділігін арттыру. Есірткіні дамыту процесі дамып келе жатқанда, микросомалық модельдер қауіпсіз және тиімді дәрі-дәрмектерді іздеуде маңызды құрал болып қала береді.

Кілт сөздер: метаболизмнің тұрақтылығы, II фазалық, II фазалық, II фазалық реакциялар, ішек микросомалары, терінің микросомалары, терінің микросомалары, эпидидим жүйесі, эпидидим жүйесі, UGT инкубациясы жүйесі, УДПГА, 0,1М Трис - HCL, адам маймылдары, киномолгус маймыл бауыр микросомалары, картон маймыл микросомалары, мармозет бауыр микросомалары, иттерді бауыр микросомалары, егеуқұйрықтардың хитомалары, тышқан бауыр микросомалары, тышқанның микросомалары, Гербиллинадағы бауыр микросомалары, BAMB / C Lonea Liver микросомалары, гунио ливерінің микросомалары, мысық бауыр микросомалары, балық бауыр микросомалары, балықшы микросомалар, градус бауыр микросомалары, Химбройс микросомалар, қоян бауыр микросомалары, қоянның микросомалары, түрік микросомалары, астық бауыр микросомалары, жылқы Бауырдың микроомоны, қойларды бауыр микросомалары, ешкі бауыр микросомалары, Бауыр бауыр микросомалары
Сілтеме
O 2 тасымалдаушы o 2-ге қарсы o 2-ге дейін ведомстволық қуыс талшықты биореоэктор - Зерттеу пәні бойынша ғылыми фигура. Қол жетімді:https://www.researchgate.net/figure/phase/phase theRevaiation-Pater-in-Drug-
Ибупрофеннің II фазалық метаболиттерінің және басқа NSAID-тің адам плазмалық ақуызымен реакциясын тарату - Зерттеу пәні бойынша ғылыми фигура. Қол жетімді: https://www.researchgate.net/figure/he-