ស្ថេរភាព LYSOSOMAL: កត្តាសំខាន់ក្នុងការសម្តែងរបស់ ADC Laberer និងការចែកចាយ SiRna សម្រាប់ការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពព្យាបាល

ពាក្យគន្លឹះ: ADC Linker, ការចេញផ្សាយការចេញផ្សាយ, ថ្លើម, ស្ថេរភាព LiSosomal, catabolism lysosome, Cat8201a, GGFR-SiNna, SiRna ការចែកចាយ SiRna Engn Lysosomes Hepatocyte, tritosome, phosphatase អាស៊ីត Lysosomal

ផលិតផល IPhaSe 

ការនេនាមអាេយស្គាល់

ការជឿនលឿនក្នុងការព្យាបាលដោយប្រើការវិវឌ្ឍន៍នៃអង្គបដិប្រាណទាំងពីរ - ថ្នាំផ្សំគ្រឿងញៀន (ADCS) និង RNA - ផ្អែកលើការព្យាបាលដោយផ្អែកលើការព្យាបាលដូចជា SiNna ថ្នាំ។ ទោះបីជាមានគោលដៅនិងយន្តការផ្សេងៗគ្នាក៏ដោយទាំង ADC និង SiNna ខិតជិតអស់យ៉ាងខ្លាំងនៅលើថ្លើម Liverosomeបរិស្ថានដែលជាកន្លែងស្ថេរភាព LYSOSOMALនិងcatabolism lysosomeលេងតួនាទីសំខាន់។ នៅក្នុងប្រព័ន្ធ ADC ដែលជាការបោសសំអាតច្បាស់លាស់នៃឯកសារadc infinerer by Chepepsin ខល្អបំផុតនៅក្នុង DS8201A និងggfg - DXDវេទិកា - ធានាថាបានគ្រប់គ្រងការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់។ សម្រាប់ការព្យាបាល SiRna ការយកឈ្នះលើរនាំង Lysosomal គឺចាំបាច់សម្រាប់ប្រសិទ្ធភាពការចែកចាយ SiRnaនិងSiRna រត់គេចខ្លួនជាពិសេសការប្រើប្រាស់Galnac-SiNnaconjugates គោលដៅHepatocyte Lysosomes។ ឯកសាររួមបញ្ចូលនេះពិនិត្យមើលផ្លូវទូទៅនិងបញ្ហាប្រឈម។

1 ។ ទិដ្ឋភាពទូទៅរបស់ ADC និងគំនិតសំខាន់ៗ

អាដិចគឺជាថ្នាំព្យាបាលជាបន្ទាន់ដែលធ្វើសមាហរណកម្មអង្គបដិប្រាណម៉ូណូទិកដែលជាបន្ទុកម៉ាស៊ីនផ្ទោះទម្លាប់ស៊ីក្លូស៊ីនិងម៉ាស៊ីនបណ្តាញភ្ជាប់ ADC ។ ADC Linker នេះត្រូវបានរចនាឡើងដើម្បីធានាបាននូវការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ច្បាស់លាស់កំណត់គោលដៅដុំសាច់ - Antigens ជាក់លាក់ខណៈពេលការពារជាលិកាដែលមានសុខភាពល្អ។ ការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ដែលបានគ្រប់គ្រងយ៉ាងខ្លាំងអាស្រ័យលើបរិស្ថាន Livors Live Liver ដែលស្ថេរភាព lysosomal ខ្ពស់អាចជួយឱ្យមានឆ្មាំ Lysosome មានប្រសិទ្ធភាព។ នៅក្នុងការកំណត់នេះ Cheatepsin B ក្លាយជាការធ្វើឱ្យសកម្មនៅពេលដ៏ត្រឹមត្រូវដើម្បីសំរបសំរួលការសមាធិរបស់ ADC Linker Cleaveer ។ ឧទាហរណ៍ DS8201A បានប្រើ GGFRG បានទទួលការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ដែលបានកំណត់ទាំងស្រុងនៅក្នុងថ្លើម Liversome ដែលធានានូវសកម្មភាពថ្នាំដែលមានប្រសិទ្ធភាពនិងកាត់បន្ថយការពុលដែលមានប្រសិទ្ធិភាព។

យន្តការអេឌីអឹមស៊ីបឺតនិងយន្ដការបង់ប្រាក់

ការរចនារបស់ ADC Linker គឺមានសារៈសំខាន់ណាស់សម្រាប់ការធានានូវការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ដែលបានគ្រប់គ្រង។ ស្ថិរភាពរបស់ ADC Liberer ត្រូវបានជះឥទ្ធិពលដោយលក្ខខណ្ឌនៅក្នុងថ្លើម Livelsome Meast ដែលមានស្ថេរភាព Lysosomal ដើរតួយ៉ាងសំខាន់។ Lysosome មានស្ថេរភាពជួយសម្រួលដល់កាបាឡូលីសលីស្យូសដែលមានប្រសិទ្ធភាពធានាថាអង់ស៊ីមដូចជា Cheatepsin B អាចដំណើរការបានប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាព។ នៅក្នុងបរិបទនៃការចេញផ្សាយការចេញផ្សាយការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ ADC Linker ត្រូវតែនៅដដែលក្នុងកំឡុងពេលរត់ឈាមរត់ហើយគ្រាន់តែត្រូវបានរារាំងនៅពេលចូលទៅក្នុងថ្លើម Liver Livel Liver Livel ។ ការបោសសំអាតនេះត្រូវបានសម្របសម្រួលដោយ Catchepsin B ដែលមានសារៈសំខាន់ណាស់សម្រាប់ការបង្កឱ្យមាន cribgerism lysosome ។ លើសពីនេះទៅទៀតប្រព័ន្ធជឿនលឿនដូចជា DS8201A និង GGFG ទាញយកអត្ថប្រយោជន៍ពេញលេញនៃបរិស្ថាន Liver Live, ការលើកកម្ពស់មុខងាររបស់ ADC Lineer និងការចេញផ្សាយនៅពេលដែលរក្សាស្ថេរភាព Lysosomal ខ្ពស់។

ក្រៅពី Cheatepsin B, Catsteine ​​ផ្សេងទៀតមានភាពងាយស្រួលដូចជា Cheatepsin L, Catchepsin M និង Chepepsin K ចូលរួមចំណែកយ៉ាងសំខាន់ដល់ការកែច្នៃលីសូសែលនិងការដោះលែងគ្រឿងញៀន។ Cathepsin L ត្រូវបានគេទទួលស្គាល់យ៉ាងទូលំទូលាយសម្រាប់សកម្មភាព endopeptidase ដែលមានសក្តានុពលរបស់វានិងតួនាទីរបស់វាក្នុងការបន្ទាបប្រូតេអ៊ីនពោះវៀនដោយហេតានោះដោយគាំទ្រការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ដែលមានប្រសិទ្ធភាព។ ស្រដៀងគ្នានេះដែរ Cathepsinm ទោះបីជាមានលក្ខណៈពិសេសតិចក៏ដោយការចូលរួមក្នុងកាតេរាប Lysosomal និងអាចបំពេញសកម្មភាពរបស់ស្ត្រីផ្សេងទៀត។ Cathepsin K ដែលត្រូវបានគេស្គាល់ជាចម្បងសម្រាប់មុខងារកូឡាជែនរបស់ខ្លួនក្នុងការតំឡើងឆ្អឹងក៏អាចបញ្ចោញអ្នកបណ្តាញភ្ជាប់ក្រហាយនៅក្រោមលក្ខខណ្ឌជាក់លាក់។ សកម្មភាពសំណងនិងពេលខ្លះនៃអង់ស៊ីមទាំងនេះជួយធានាថា ADC Linkers និងយន្តការចេញផ្សាយកម្មវិធីបង់ប្រាក់ត្រូវបានកែសំរួលក្នុងការធ្វើឱ្យសកម្មនៅក្នុងកោសិកាគោលដៅខណៈពេលដែលអភិរក្សស្ថេរភាពក្នុងចលនាឈាមរត់ជាប្រព័ន្ធ។ ការស៊ើបអង្កេតបន្ថែមលើការធ្វើអន្តរកម្មក្នុងចំណោម Cathepsin B, Catchepsin L Catchepsin L Cathepsinm និង Cheatepsin K អាចបង្ហាញពីយុទ្ធសាស្រ្តថ្មីៗសម្រាប់ការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃការផ្លាស់ប្តូរគេហទំព័រដើម្បីបង្កើនប្រសិទ្ធភាពព្យាបាលសរុបមកជួយប្រសិទ្ធភាពព្យាបាលជាទូទៅ។

2 ។ ការព្យាបាល SiNna និងបញ្ហាប្រឈមនៃការចែកចាយ

ការចែកចាយ SiRna និង Lysosomal LepAppal

ថ្នាំ SIRNA ផ្តល់ជូននូវភាពជាក់លាក់ខ្ពស់តាមរយៈហ្សែនស៊ីរី។ ទោះយ៉ាងណាឧបសគ្គធំមួយកំពុងធានាថា SiNna បានរត់គេចខ្លួនការរិចរិល។ បន្ទាប់ពី endocytosis ប្រភាគដ៏ធំនៃ SiNna ត្រូវបានគេជួញដូរទៅ Liver LifeSomes និង LiveoSosomes Hepatocyte ដែលជាកន្លែងដែល catabolism lysosome លឿន - សំរបសំរួលមួយផ្នែកផូស្វាក់ទឹកអាស៊ីត- មានស្ថេរភាព LISSOSOMAL និងនាំឱ្យមានការរិចរិលរបស់ SiNna ។

យន្តការរបស់ Galnac-SiNna conjugates

Galnac-SiRna Conjugates បង្កើនការចែកចាយ SiRna ដោយកំណត់គោលដៅអ្នកទទួល Asialoglycoprodin នៅលើ Hepatocytes ដែលជំរុញឱ្យមានការកើនឡើងយ៉ាងឆាប់រហ័ស។ នៅពេលដែលមានផ្ទៃក្នុងការរួមបញ្ចូលគ្នាត្រូវតែយកឈ្នះលើឧបសគ្គលីសូស៊ីលដើម្បីបើកការរត់គេចខ្លួនរបស់ Sifna ប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាព។ ការកែប្រែគីមីដូចជាក្រុម 2 អ៊ី 2 និងផូស្វ័របានការពារស៊ីណានិងធានាថាប្រព័ន្ធចែកចាយស៊ីណានៅតែរឹងមាំនៅក្នុងបរិយាកាសប្រឈមនៃជំងឺផ្ដាខ្លាញ់ថ្លើម។

ប្រព័ន្ធស្រាវជ្រាវមេតាប៉ូលីសនិងការជ្រើសរើស Oligonucleotides

ដូចគ្នានឹងថ្នាំម៉ូលេគុលតូចតាចការបង្កើតរបស់ Silena ត្រូវការភាពទូលំទូលាយនៅក្នុងការសិក្សាអំពីស្ថិរភាពរបស់ក្រុមហ៊ុន Vitro ដែលមានស្ថេរភាពក្នុងកំឡុងពេលការអភិវឌ្ឍតំបន់។ ការសិក្សាទាំងនេះវាយតម្លៃពីផលប៉ះពាល់នៃកាបាម៉ុន Lysosomism និងតួនាទីរបស់ Phosphatase Lysosomal ក្នុងការរិចរិលស៊ីណាក្នុងថ្លើម Liver Liver និង Lysosomes Hepatocyte ។ ការសង្កត់ធ្ងន់ត្រូវបានដាក់លើការផ្តល់ជូននូវការចែកចាយរបស់ SiRna និងធានាបាននូវការរត់គេចខ្លួនខ្លាំង។ ប្រព័ន្ធតេស្តផ្សេងៗដូចជាសភាគដូចគ្នាថ្លើម Lysosomes ថ្លើមដាច់ស្រយាលនិង Hepatocytes បឋមត្រូវបានជួលឱ្យធ្វើត្រាប់តាមបរិស្ថានសរសៃថ្លា។ ការលើកកម្ពស់ស្ថិរភាពរបស់ Lysosomal តាមរយៈការវាយតម្លៃទាំងនេះគឺជាគន្លឹះក្នុងការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនូវការអនុវត្តនៃថ្នាំ SiNna ។

3 ។ តួនាទីទូទៅនៃ Lysosomes ថ្លើម

ឌីណាមិកលីសលីន

ទាំង ADC និងយុទ្ធសាស្រ្តរបស់ SiRna បានផ្លាស់ប្តូរនៅលើថ្លើម Liver Live-Grountelle ដ៏សំខាន់សម្រាប់ការធ្វើឱ្យសកម្មគ្រឿងញៀននិងការរិចរិល។ នៅក្នុងប្រព័ន្ធ ADC, ថ្លើម Liver Liver Livorsome ជួយសម្រួលដល់ការចេញផ្សាយការទូទាត់ប្រាក់ដែលបានគ្រប់គ្រងតាមរយៈ Chegepsin Che Linker Cleaver Berker ។ នៅក្នុងការព្យាបាលរបស់ SiRna, ថ្លើម Liversome (និង Hepatocyte Lysosomes) បង្ហាញពីរបាំងដែលដោយសារតែ caboabolism Lysosome ឈ្លានពាននិងសកម្មភាពនៃ phososomal phosphatase ។ ដូច្នេះការរក្សានូវស្ថេរភាព Lysosomal ខ្ពស់គឺជាគន្លឹះក្នុងការធានាថាបូរី Lysosome ដែលមានប្រសិទ្ធិភាពសម្រាប់ការបញ្ចេញ ADC ដែលបានគ្រប់គ្រង ADC និងធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនូវការចែកចាយរបស់ SiNned ។

នៅក្នុងម៉ូដែលវីតវនិងប្រព័ន្ធស្រាវជ្រាវមេតាប៉ូលីស

ដើម្បីសិក្សាទាំងការចេញផ្សាយរបស់ ADC និង SiRna ស្ថិរភាពអ្នកស្រាវជ្រាវប្រើម៉ូដែលវីតាមីរ៉ូជាច្រើន។tritosomeម៉ូដែលដូចជា Tritosomes ថ្លើម Tritosomes - ផ្តល់ជូននូវប្រព័ន្ធព្យាករណ៍មួយដើម្បីវាយតម្លៃកាបាប៉ូជាតិលីមីតសណ្ឌ Lysosome និងស្ថេរភាព LYSOSOMAL ។ លើសពីនេះទៀតប្រព័ន្ធស្រាវជ្រាវមេតាប៉ូលីសរួមទាំងប្រភាគអេស 9 ដែលមានលក្ខណៈដូចគ្នាថ្លើមថ្លើមថ្លើមនិងថ្លើម Hepatocytes ជួយវាយតម្លៃថាតើ ADC Linker ដំណើរការបានល្អក្នុងការបញ្ចេញបន្ទុករបស់វាយ៉ាងម៉េចនិងប្រសិទ្ធភាពរបស់ SiNna Enderation ។ ម៉ូដែលទាំងនេះបង្ហាញពីសារៈសំខាន់នៃការធ្វើនិយ័តកម្មនៃកាបាប៉ូឡៃមែលស៊ីសាសាឡៃនិងសកម្មភាពផូស្វ័រអាស៊ីតទឹករំអិលដើម្បីរក្សាមុខងារ lysosome ថ្លើមល្អបំផុត។

4 ។ យុទ្ធសាស្រ្តរួមបញ្ចូលសម្រាប់លទ្ធផលព្យាបាលកាន់តែប្រសើរឡើង

ភាពជោគជ័យនៃការព្យាបាលរបស់ ADC ហើយថ្នាំ SiNna ពឹងផ្អែកលើការកែប្រែស្ថេរភាព Lysosomal និងគ្រប់គ្រង catabolism Lysosome ។ សម្រាប់ ADCs ដោយចម្រាញ់ការរចនា ADC ភ្ជាប់និងធានាឱ្យបាននូវការធ្វើឱ្យសកម្មរបស់ Cheatepsin ខបានបង្ហាញ (ដែលបានបង្ហាញនៅក្នុងDS8201Aនិង GGFG - ប្រព័ន្ធ DXD) គឺមានសារៈសំខាន់ណាស់។ សម្រាប់ការព្យាបាលដោយស៊ីណាការកែប្រែគីមីនៃ Galnac-Silena ភ្ជាប់និងយុទ្ធសាស្ត្រដើម្បីកាត់បន្ថយសកម្មភាពនៃ phosphatase អាស៊ីត Lysosomal ជួយកែលម្អការចែកចាយ SiRna និង SiRna រត់គេចខ្លួន SiRna ឱ្យរួចផុត។ វិធីសាស្រ្តរួមបញ្ចូលគ្នាមួយដែលចាត់ទុកថាការទទួលបានបរិស្ថានពិសេសនៃជំងឺផុតថ្លើមគឺចាំបាច់សម្រាប់ការសំរេចបាននូវប្រសិទ្ធភាពព្យាបាលខ្ពស់ខ្ពស់។

ការបហ្ចប់

ទាំងការព្យាបាលដោយអេដ។ អេ។ ប្រព័ន្ធ ADC ជាពិសេស DS8201A និង GGFG - DXD ពឹងផ្អែកលើ ADC Linaler Cleaver ដោយ Cheatepsin B ក្នុងការចេញផ្សាយការចេញផ្សាយការទូទាត់ប្រាក់ដែលមានប្រសិទ្ធភាព។ ស្រដៀងគ្នានេះដែរការចែកចាយ SiRna ដោយប្រើ Galnac-SiRna conjugates ត្រូវតែយកឈ្នះការចូលលីសូស៊ីលនិងការរិចរិលដោយផូស្វ័រលីស្យូលដើម្បីទទួលបានការរត់គេចខ្លួនរបស់ SiRna ដែលមានប្រសិទ្ធិភាព។ តាមរយៈការប្រើម៉ូដែលវីតវែលដូចជាប្រភាគទ្រីតូសូសនិងថ្លើមអេស 9 និងការអនុម័តយុទ្ធសាស្រ្តដែលបានធ្វើសមាហរណកម្មរបស់អ្នកស្រាវជ្រាវអាចជួយបង្កើនលទ្ធផលរបស់អេឌីស៊ីនិងស៊ីអិនអេសខណៈពេលកាត់បន្ថយផលប៉ះពាល់គោលដៅនិងការពុលជាប្រព័ន្ធ។