ADC 약물에서 링커 절단 및 페이로드 방출
항체 - 약물 접합체 (ADC)는 항체를 작은 분자 독소 페이로드에 연결하는 특수 링커에 의존합니다. 이들 링커는 세포 내에서 분해하는 방법에 따라 절단 가능 또는 비전 재화로 분류된다.
절단 가능한 링커
절단 가능한 링커는 화학적으로 불안정하도록 설계되어 pH 수준 및 산화 환원 전위와 같은 세포 외 및 세포 내 조건의 차이를 이용합니다. 또한 리소좀 내에서 효소 적으로 분해 될 수있다.
화학적으로 절단 가능한 링커는 주로 산 - 민감한 링커 (예 : 페릴렌 또는 탄산염 결합) 및 환원성 링커 (예 : 이황화 결합)를 포함한다. 산성 - 민감한 링커는 산성 환경, 특히 엔도 솜 (pH 5.5-6.2) 및 리소좀 (pH 4.5-5.0)에서 분해되어 페이로드 방출을 유발합니다.
다른 주요 유형의 절단 가능한 링커는 세포 내 가수 분해 효소에 의해 분해되는 효소 - 민감한 링커입니다. 이들 중에서, 펩티드 - 기반 링커는 세포 내 이입을 통한 ADC 약물 내재화를 촉진하고 절단을 위해 리소좀 카테 신에 의존한다. 공통 효소 - 민감한 링커에는 GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) 및 VC (Val - CIT) 링커가 포함됩니다. GGFG 링커는 특히 Cathepsin L에 반응하여 72 시간 이내에 ADC로부터 DXD의 거의 완전한 방출을 가능하게하는 반면 Cathepsin B는이 과정에서 최소한의 활성을 나타냅니다. 그러나, GGFG 및 VC 링커는 모두 종양 세포의 리소좀 또는 엔도 솜에서 카 텝신 B에 의해 절단을 겪어 효율적인 약물 방출을 보장한다.
산성 - 절단 가능 및 글루타티온 (GSH) - 절단 가능한 링커와 비교하여 GGFG 링커는 혈류에서 더 큰 안정성을 제공하여 의도하지 않은 페이로드 방출을 최소화하고 약물 안전성을 향상시킵니다. 유사하게, VC 링커는 혈장에서 안정적으로 유지되며 종양 세포에서 약물을 효과적으로 방출하여 표적 전달을 보장한다.
절단 가능한 링커는 메커니즘이 다양하기 때문에, 올바른 절단 시스템을 선택하는 것은 효과적인 약물 검사에 중요합니다. 페이로드 방출을위한 일반적인 시험 관내 시험 시스템에는 산성화 간 균질 액 (pH 5.0-6.0), 산성화 간 S9 분획 (pH 5.0-6.0), 간 리소좀, 종양 세포 및 카 텝신 B, M 및 L, 글루코 로니 다제, 글루 티온 (GSH) 및 레무 메민과 같은 특정 효소가 포함됩니다. 시스템의 선택은 링커의 유형에 따라 달라집니다.
비 - 절단 가능한 링커
비 - 절단 가능한 링커는 세포질 및 리소좀 프로테아제에 의한 ADC 항체의 완전한 파괴에 의존하며, 궁극적으로 항체 분해 생성물에 부착 된 페이로드를 방출한다. 그러나, 이들의 효과는 종양 세포에서 높은 항원 발현 및 효율적인 페이로드 방출을 보장하기 위해 공액 약물의 강력한 내재화 능력에 크게 의존한다.
시험 관내 연구의 경우, 산성화 된 간 균질 물, 산성화 간 S9 분획 및 리소좀과 같은 시험 시스템은 항체 성분을 효과적으로 분해하여 페이로드 방출을 촉진 할 수있다. 이 시스템은 비 절단 가능한 링커를 사용하여 ADC의 약동학 적 특성을 평가하는 데 필수적입니다.
키워드 : ADC 링커, 페이로드 릴리스, 간 리소좀, 리소좀 안정성, 리소좀 이화물, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
후 시간 : 2025 - 03 - 21 12:00:09