하나의 - 정지 제품 : - 시험 관내 ADC 연구를위한 솔루션

항체 - 약물 컨쥬 게이트 (ADC)는 링커에 의해 항체/항체 단편을 표적으로하는 소분자 치료 화합물을 결합시키는 비교적 새로운 유형의 생명 공학 약물이다. 이 컨쥬 게이션은 약물 안정성을 향상시킬뿐만 아니라 정확도를 표적화 할뿐만 아니라 임상 독성 및 부작용을 감소시켜 약물의 치료 지수를 향상시킬 수 있습니다. ADC의 주요 장점 중 하나는 전통적인 소분자 약물에 치료 효과가 있고 항체의 특이성이 있으므로 주로 표적화 된 항 종양 치료에 사용된다는 것입니다.

1. 1. ADC의 구조 조성

ADC는 항체/항체 단편, 링커 및 소분자 화합물의 세 부분으로 구성됩니다. 항체 부분은 일반적으로 세포 내 이산화 될 수 있습니다. 그 주요 기능은 목표 방식으로 항체 의존성 세포 식균 작용을 매개하는 것입니다. 링커는 표적 기관에 도달하기 전에 약물을 분해하여 약물을지지하거나 최소한 분해를 최소화하기에 충분히 안정적이어야한다. 표적 기관에 들어간 후, 활성 소분자 화합물은 신속하게 방출되어 표적 세포에 대한 약력 학적 효과를 생성한다.

ADC가 신체에 들어간 후, 그들은 단일 클론 항체의 안내로 표적 세포의 표면의 항원에 결합 할 수 있으며 표적 세포로 추가로 전달된다. 세포 (주로 리소좀 내)에 입국 한 후, ADC는 화학/효소 작용에 의해 소분자 독소 또는 독소 유사체 (즉, 이펙터 분자)를 표적 세포를“사멸”하기 위해 방출 할 수있다. ADC는 소분자 독소의 단일 클론 항체의 높은 특이성과 강한 세포 독성의 이점을 결합하지만, 약동학 연구에 많은 도전을 가져옵니다.

그림 1 ADC 약물 구조

2. 2. ADC의 제약 특성

분자량 및 공간 부피와 관련하여, 항체는 주로 ADC 구조를 구성한다. 일반적으로, ADC는 항체 자체와 유사한 많은 약동학 적 특성을 나타낸다. 그러나 ADC는 3 개의 분자의 조합이기 때문에, 각 성분의 존재 및 분포와 대사 산물과 동시에 조사해야합니다.

따라서, ADC의 약동학 연구는 전통적인 항 종양 약물보다 더 어렵다. ADC는 주사에 의해 투여되므로 그 분포는 항체 약물의 분포와 유사합니다. 그들은 간, 신장 및 기타 기관과 같은 많은 양의 혈액을 가진 조직의 항원에 특이 적으로 분포됩니다. 간은 인체에서 가장 큰 약물 대사 기관입니다. ADC가 리소좀 (또는 산성화 된 간 균질)에 들어감에 따라, 소분자 성분 및 약리학 적 대사 산물의 독성 효과는 ADC로부터 방출 된 후 간에서 시토크롬 P450 효소에 의해 대사된다. 동시에 약물 - 효소 유도 또는 효소 억제로 인한 약물 상호 작용이 또한 발생할 수있다.

궁극적으로, ADC의 대사 후, 일부 자유 이펙터 소분자, 소분자 중량 펩티드, 아미노산 - 연결된 이펙터 분자 및 소분자 중량 항체 대사 단편은 사구체 여과 또는 수송 체 매개에 의해 대변으로 배설 될 수있다.

그림 2 기능 메커니즘 ADC 약물

(출처 ： Acta Pharm Sin B. 2020 9 월; 10 (9) : 1589 - 1600)

3. 3. ADC의 시험 관내 연구에 대한 "One - STOP"솔루션

약물 평가 센터 (CDE)가 발행 한 ADC의 비 임상 연구에 대한 기술 지침은 비 임상 단계에서 ADC 연구의 연구 전략 및 기본 프레임 워크에 대한 관련 요구 사항을 제시하고, - 시험 관내 및 약물학적 메커니즘 및 ADC의 약물 역학적 영향에 대한 생체 내 연구의 필요성을 강조합니다.

비 임상 단계에서 ADC에 대한 시험 관내 연구 초기에 고객의 요구를 충족시키기 위해, 혁신적인 약물의 생물학적 연구를위한 생물학적 시약의 리더로서, - 시험 관내 ADC 연구를위한 "하나의 정지"제품 솔루션을 확립했다. ADC의 개발의 경우, 첫 번째 단계는 특정 형태의 페이로드 방출을 결정하는 것이며, 일반적으로 IN - - 시험 관내 페이로드 방출 분석은 간 S9 분획, 리소좀 환경, 산성화 된 간 균질 물 또는 표적 세포의 인큐베이션 시스템에서 수행된다. 둘째, ADC의 복잡한 약동학 적 특성을 다루기 위해 IPHASE는 고객이 약물 대사의 초기 스크리닝을 지원하기 위해 선택할 수 있도록 모든 범위의 멀티 - 속, 멀티 - 클래스 및 오르간 ADME 제품을 개발했습니다.

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