생체 분석 방법 개발 및 생체 분석 방법 검증을위한 블랭크 생물학적 매트릭스의 인간 및 동물 담즙

1 iPHAES 제품

2 Blank Biomatrix

다양한 유형의생물학적 매트릭스빈혈, 혈청, 혈장, 담즙, 우유, 소변, 대변, 장 내용물, 내장 장기, 유리체 유머, 수성 유머, 뇌척수액 등, 건강한 피험자 또는 건강한 실험 동물로부터 수집 한 빈 생물학적 매트릭스라고합니다.

3 전임상 연구에서 빈 생물학적 매트릭스 사용의 필요성

In 약물 전임상 연구, Blank Biological Matrix는 설정 및 검증을위한 초석입니다.생물학적 분석 방법. 건강한 피험자 또는 실험 동물로부터의 빈 행렬을 사용함으로써 연구자들은 교정 표준 및 품질 관리 샘플을 정확하게 준비하고 분석 방법의 특이성, 감도, 정밀도 및 매트릭스 효과를 평가하고 약물 농도 정량화 결과의 신뢰성을 보장 할 수 있습니다.

4 생물학적 방법 검증 및 빈 생물학적 매트릭스의 설립 및 적용

FDA/EMA 지침에 의해 요구되는 바와 같이, 생물학적 매트릭스 분석 방법의 확립 및 검증에서, 분석 방법의 정확성과 신뢰성을 보장하기 위해 빈 생물학적 행렬을 사용해야한다. 특히 LC - MS/MS 분석에서, 상이한 소스로부터의 매트릭스 성분의 차이는 이온화 효율에 크게 영향을 줄 수있다. 블랭크 매트릭스는 주로 교정 표준 준비, 특이성, 선택성, 정밀도, 정확도, 매트릭스 효과, 회복 속도, 안정성, 희석 선형 성, 간섭 효과 등을 검사하기위한 품질 관리 샘플 준비에 주로 사용됩니다. 검출 방법의 선택성 및 매트릭스 효과는 빈 행렬에 대한 더 높은 요구 사항이 필요합니다.

약물 개발에서 5 개의 담즙 공백 매트릭스의 적용 시나리오

인공 담즙 매트릭스 (시뮬레이션 된 담즙 행렬)천연 담즙 성분을 시뮬레이션하고 약물 대사, 독성학 및 생물학적 분석 연구에 사용되는 합성 솔루션입니다.담즙 블랭크 매트릭스다음의 약물 개발 시나리오에서 중요한 적용 값을 가지고 있습니다 : 간장 시스템 약물의 약동학 적 (PK) 연구, 경구 약물의 흡수 및 제 1 통과 대사 연구, 약물 담즙산 상호 작용 연구, 간독성 평가 및 담즙 stasis 연구, 생물학적 분석 방법의 발달 (LC - MS/MS).

6 간장 시스템 약물

간장 시스템에 대한 약물의 개발에서 담즙 블랭크 매트릭스는 약동학 적 (PK), 독성 및 생물학적 분석 연구에서 표준화 된 시험 관내 시뮬레이션 시스템으로서 대체 할 수없는 역할을한다.

6.1 약물의 담즙 배설 특성 평가

간장 순환에 대한 연구 : 담즙은 약물 및 대사 산물의 배설을위한 중요한 경로 중 하나입니다. 인공 담관 매트릭스를 사용함으로써, 담즙에서 약물의 농도 변화를 시뮬레이션하여 간장 순환을 통해 재 흡수되는지 여부를 평가할 수있다.

담즙 클리어런스 속도 결정 : 담즙 (예 : 스타틴 및 특정 항생제)을 통해 적극적으로 배설되는 약물의 경우 인공 담즙 (시뮬레이션 담즙)은 클리어런스 효율을 정량화하고 투여 요법을 최적화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

6.2 약물 흡수에 대한 담즙산의 영향을 연구

가용화 효과 : 담즙산은 비타민 D와 같은 친 유성 약물의 용해 및 장 흡수를 촉진 할 수 있습니다. 인공 담관은 다른 담즙산 조성물을 시뮬레이션하고 약물 생체 이용률에 대한 그들의 영향을 평가할 수 있습니다.

약물 담즙산 상호 작용 : 일부 약물 (예 : 리라 글루 타이드)은 담즙산 수송 체 (예 : BSEP, MRP2)와 경쟁 할 수 있으며, 인공 담관은 잠재적 인 담즙 정체 위험을 피하기 위해 이러한 상호 작용을 연구하는 데 사용될 수 있습니다.

6.3 간독성 및 담낭의 위험 평가

약물 유도 담기 모델 : 인공 담관은 담관 폐쇄 및 고 빌리루빈 혈증과 같은 병리학 적 상태를 시뮬레이션 할 수 있으며 약물이 담즙 흐름 또는 손상 담관 세포를 방해하는지 여부를 감지하는 데 사용됩니다.

바이오 마커 분석 : 빌리루빈, 담즙산 및 염증 인자와 같은 특정 성분을 추가함으로써 담즙 성분에 대한 약물의 영향을 평가하고 임상 안전을 예측할 수 있습니다.

6.4 자연 담즙을 대체하는 윤리적이고 실질적인 장점

샘플 부족 문제 해결 : 담관 카테터 삽입과 같은 침습적 방법을 통해 천연 담즙을 얻어야하는 반면, 인공 담즙은 윤리적 한계를 피하기 위해 무한히 준비 될 수 있습니다.

배치 일관성 : 인공 매트릭스 (시뮬레이션 매트릭스)의 구성이 제어 가능하여 실험 결과에 대한 천연 담즙의 개별 차이의 영향을 줄입니다.

6.5 LC - MS/MS 생물학적 분석 방법의 개발 지원

매트릭스 효과 보정 : 천연 담즙 (높은 담즙 염, 인지질, 안료)의 복잡한 조성은 LC - MS/MS 분석에서 이온 억제 또는 향상을 쉽게 초래할 수 있습니다. 인공 담즙 매트릭스 (시뮬레이션 담즙 행렬)는 안정적인 배경을 제공하고 방법 감도 및 정확도를 최적화 할 수 있습니다.

7 교차 종 연구

담즙의 구성은 동물 (쥐, 개, 원숭이)에 따라 크게 다르며 인공 담즙은 종의 차이를 표준화하고 전임상 데이터의 번역 성을 향상시킬 수 있습니다.

7.1 Cynomolgus Monkey 담즙 (NHP 담즙)

Cynomolgus 원숭이의 담즙은 조성 (예 : 담즙산 프로파일과 같은) 및 약물 수송 체 발현 (예 : BSEP, MRP2)에서 인간의 담즙과 매우 유사하며,이를 간장 담즙 배설 및 약물 담즙산 상호 작용을 평가하기위한 금 표준 비 - 인간 영장류 모델로 만듭니다.

7.2 비글 개 담즙

비글 담즙의 인지질 함량은 상대적으로 높기 때문에 친 유성 약물의 담즙 배설 및 담즙 염 의존적 흡수를 연구하는 데 적합합니다. 그러나 비글과 인간 사이의 담즙산 조성의 차이는 인공 행렬을 통한 교정이 필요합니다.

7.3 SD 쥐 담즙

SD 래트의 담즙 수집량은 비교적 크고 (~ 1 mL/시간), 이는 간장 순환 및 약물 간 독성 연구에 널리 사용된다. 그러나, 그들의 높은 빌리루빈 기준선은 LC - MS/MS 분석을 방해 할 수 있음에 주목해야한다.

7.4 ICR/CD - 1 마우스 담즙

CD - 1 마우스는 작은 담즙 부피 (50 - 200 μL)를 가지므로 유전자 변형 모델 (예 : FXR/PXR 경로)의 메커니즘을 연구하는 데 적합하지만, 적응에는 미세 정량화 기술이 필요합니다.

7.5 C57BL/6 마우스 담즙

C57BL/6 마우스는 대사 질병 모델에서 일반적으로 사용되며, 담즙 조성의 변화는 병리학 적 조건을 반영 할 수 있으며, 병리학을 시뮬레이션하기 위해 인공 담즙 매트릭스를 사용해야합니다.

상기 모델은 종의 차이를 제어하고 LC - MS/MS 방법의 교차 종 비교 가능성을 최적화하기 위해 인공 담즙 매트릭스와 결합되어야합니다.

결론

천연 담즙의 기능을 시뮬레이션하기위한 핵심 도구 인 인공 담즙 매트릭스는 간장 약물의 발달에 상호 대체 할 수없는 역할을합니다. 상이한 종의 담즙 성분 (예 : Cynomolgus Monkeys, Beagle Dogs, SD Rats, CD - 1 쥐, C57BL/6 래트), 인공 담즙 매트릭스는 윤리적 한계, 개별 차이 및 자연 샘플의 병리학 적 상태 시뮬레이션을 효과적으로 해결하여 신뢰성 및 약물 연구의 번역 가치를 크게 향상시킨다.

정밀 의학의 개발과 함께 인공 담관 매트릭스는 병리학 적 특정 성분과 미세 유체 기술을 추가로 결합하여 간과 담낭 미세 환경을 동적으로 시뮬레이션하여 혁신적인 약물 개발에 대한 강력한 지원을 제공합니다.

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참조

Li T, Chiang Jy. 대사 질환 및 약물 요법에서 담즙산 신호 전달. Pharmacol Rev. 2014 10 월; 66 (4) : 948 - 83. doi : 10.1124/pr.113.008201. PMID : 25073467; PMCID : PMC4180336.