키워드 : 평형 투석, 한외 여과, 혈장 단백질 결합 (PPB), 혈장 단백질 (BRPP), 평형 투석 장치, 평형 투석 막, 빠른 평형 투석 (적색), 약물 - 약물 상호 작용 (DDI), Adme의 평형 투석 장치의 결합 속도
소개
약동학 연구에서 혈장 단백질 결합 (PPB) 그리고 혈장 단백질의 결합 속도 (BRPP) 화합물의 약리학 적 행동의 중추적 결정 요인으로서 흡수, 분포, 신진 대사 및 배설에 직접 영향을 미칩니다 (Adme) 속성. 높은 화합물혈장 단백질 결합 (PPB)제한된 자유 분획 가용성을 입증하여 치료 효능 및 안전성을 조절합니다. 동시에, BRPP는 약물 - 단백질 상호 작용의 운동 분해능을 제공하여 시간적 결합 역학을 설명한다. 이러한 매개 변수를 정밀하게 정량화하기 위해 방법론 평형 투석 그리고 한외 여과 특히 평가에 일상적으로 사용됩니다 약물 - 약물 상호 작용 (DDI) 약물 개발 파이프 라인 발전.
평형 투석 (ed)
평형 투석은 PPB 및 BRPP를 측정하기위한 전형적인 생화학 기술입니다. 그만큼평형 투석 장치반투과성으로 분리 된 두 개의 챔버를 사용합니다 평형 투석 멤브레인: 한쪽은 거대 분자 - 리간드 혼합물을 포함하고 다른쪽에는 완충액 만 포함되어 있습니다. 시간이 지남에 따라, 자유롭게 확산 된 리간드는 평형 투석 막이 양쪽에서 동일 할 때까지 평형 투석 막을 가로 질러 이동하는 반면 (평형) (평형)가 동일하지만 단백질 바운드 리간드는 막의 기공을 통과 할 수 없기 때문에 거대 분자 측에 남아 있습니다. 평형에 도달 한 후 완충쪽에 리간드 농도를 측정함으로써, 연구자들은 리간드의 자유 분율을 결정하고, 총 리간드 첨가와 비교하여 생물학적 샘플에서 결합 친화도, 용량 또는 유리 약물 수준을 계산할 수있다. 평형 투석의 장점은 매우 정확하지만 시간이 소비되었다는 것입니다. 기존의 평형 투석 장치는 평형화하는 데 3 - 48 시간이 걸립니다.
빠른 평형 투석 (빨간색)
빠른 평형 투석(빨간색)복잡한 생물학적 매트릭스에서 소분자 (유리적으로 약물)의 결합되지 않은 (유리) 부분의 속도를 높이고 간소화하도록 설계된 고전적인 평형 투석의 고전력 적응입니다. 빠른 평형 투석에서, 샘플 (예를 들어, 약물 - 단백질 복합체를 함유하는 혈장) 및 완충액은 반투명 평형 투석 막에 의해 분리 된 다중 웰 플레이트의 인접한 챔버에 배치되고; 최적화 된 막 표면적, 플레이트 설계 및 제어 교반은 하룻밤이 아닌 몇 시간 만에 평형에 도달 할 수 있습니다. 유리 약물만이 막을 가로 지르기 때문에 평형 후 완충 챔버에서의 농도를 정량화하면 비 결합 분획이 직접 산출됩니다. 빨간색 장치는 정확성을 희생하지 않고 기존 평형 투석 장치보다 빠르므로 레드는 병렬화 된 ADME 스크리닝에 이상적입니다.
한외 여과
한외 여과는 용액의 단백질과 같은 더 큰 거대 분자로부터 약물, 대사 산물 또는 리간드와 같은 유리 (결합되지 않은) 소분자를 구별하는 데 사용되는 빠른 막 기반 분리 기술입니다. 샘플은 기공 크기가 단백질 및 단백질 - 리간드 복합체를 유지하면서 자유 분자 및 용매가 적용된 압력 또는 원심 분리력 하에서 통과 할 수있는 반투과성 막 위에 배치된다. 여과물이 반대편에서 수집함에 따라, 분석 물의 결합되지 않은 분율 만 포함합니다. 농도를 측정함으로써 연구자들은 자유 약물 또는 리간드 수준을 직접 결정할 수 있습니다. 이 고 처리량 접근법은 광범위한 인큐베이션 시간없이 단백질 결합을 평가하기 위해 약동학 및 ADME 연구에서 널리 사용됩니다.
약물의 시사점 - 약물 상호 작용 (DDIS)
약물 - 훈련 상호 작용에서, 동일한 결합 부위를 공유하는 두 작용제는 서로 경쟁적으로 서로 대체 할 수 있으며, 이환 약물의 결합되지 않은 부분을 일시적으로 상승시킨다; 이러한 변화는 그 효능 또는 독성을 증폭시킬 수 있으며 새로운 평형이 재건 될 때까지 분포 및 클리어런스의 양을 변경할 수 있습니다. 임상 적으로, 혈장 단백질 결합 (PPB) 및 혈장 단백질 (BRPP)의 높은 결합 속도를 가진 약물은 이러한 변위 상호 작용에 가장 쉽기 때문에 공동 관리는 신중한 모니터링을 보증하며 필요한 경우 약물 노출의 예기치 않은 변화를 피하기 위해 용량 조정을 보증합니다.
결론
혈장 단백질 결합 (PPB) 및 혈장 단백질 (BRPP)의 결합 속도는 약물의 흡수, 분포 및 치료 효능에 비판적으로 영향을 미치기 때문에 약동학에 중추적이다. 평형 투석 (ED), 빠른 평형 투석 (RED) 및 UltrafilTration과 같은 기술은 자유 약물 분획을 정량화하고 동역학을 결합시키는 필수 도구를 제공합니다. ED는 정확도에 대한 골드 표준으로 유지되는 반면 Red는 속도와 정밀도의 균형을 맞추는 높은 처리량 대안을 제공하며, 초보자는 정확도의 잠재적 한계에도 불구하고 빠른 스크리닝을 가능하게합니다. 이러한 방법은 약물 - 약물 상호 작용 (DDI) 평가에 없어서는 안될 것이며, 이는 단백질이 높은 약물의 경쟁적 변위가 자유 약물 수준을 변화 시키거나 독성의 위험을 초래하거나 변화된 효능을 포기할 수 있습니다. 약물 발달이 발전함에 따라 PPB 및 BRPP를 평가하기위한 적절한 방법론을 선택하면 더 안전한 치료 결과, 선량 조정을 안내하며 임상 실습에서 위험을 완화 할 수 있습니다. 궁극적으로 이러한 기술을 약동학 연구에 통합하면 약물 행동을 예측하고 관리하는 능력이 향상되어 약물 개발 및 환자 치료를 최적화하는 데 중요한 역할을 강조합니다.
사후 시간 : 2025 - 04 - 18 10:01:53