시험 관내 약물 수송 체의 시험 관내 평가 : ABC 소포 및 SLC 수송 체 세포의 역할 탐색

키워드 : ATP - 결합 카세트 (ABC), ABC 수송 체, SLC 수송 체, 막 소포, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, CACO - 2, TRANSPORTER INDTRATION, TRANSPORTER INDTRICTION, ICH M12 DRAWER INGUNCERECTION HEK293 모의, Mock SLC 운송업자.

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배경

임상 적용에서 환자는 종종 여러 약물을 동시에 사용하며, 이들 약물은 심각한 부작용을 일으키거나 치료의 효과를 변화시킬 가능성이있는 약물 - 약물 상호 작용 (DDI)을 생성 할 수 있습니다. DDI 평가는 일반적으로 시험 관내 테스트로 시작하여 잠재적 인 DDI 메커니즘을 밝히고 추가 연구를위한 동역학 파라미터를 얻기 위해 약물 배치에 영향을 줄 수있는 요인을 식별합니다. 약물 대사 효소는 오랫동안 DDI 연구의 초점이었습니다. 최근 몇 년 동안, 분자 생물학 기술의 발달로, 시험 관내 약물 수송 체의 연구에서 상당한 진전이 이루어졌으며, 수송 체 기반 DDI의 시험 관내 평가의 중요성은 점점 더 많은 관심을 끌었다.

운송업자와 그들의 역할

수송 체는 생물학적 막 안팎으로 내인성 또는 외인성 물질의 진입 및 출구를 매개하는 다양한 조직의 세포막 전체에 거막 ​​혈관 단백질을 지칭한다. 시험 관내 약물 수송 체는 약물을 기질로 복용하는 단백질의 일반적인 용어이며, 조직 또는 기관의 세포막 표면에 존재하며, 주로 두 가족을 포함하여 막 횡단 약물 수송의 기능을 취합니다. ATP - 바인딩 카세트 (ABC)막 횡단 약물 수송 공정을 지배하는 슈퍼 패밀리 및 용질 캐리어 슈퍼 패밀리 (SLC 운송).

ABC 운송업자다양한 기질 (예를 들어, 이온, 지질 및 약물)을 종종 농도 구배에 대해 다양한 기질 (예를 들어, 이온, 지질 및 약물)을 적극적으로 이동시키는 ATP - 의존적 수송 체이다. 그들은 약물 저항성, 신진 대사 및 세포 해독에서 주요 역할을합니다.SLC 운송업자포도당, 아미노산 및 신경 전달 물질과 같은 용질의 움직임을 매개하는 대부분은 2 차 활성 또는 촉진 된 수송 체입니다. ABC 운송업자와 달리 ATP는 직접적으로 필요하지 않지만 이온 구배에 의존합니다.

약물 유출을 매개하는 수송 체에는 주로 p - glycoprotein (p - gp) 또는 다중 약물 저항성 1 단백질 (MDR1), 유방암 저항 단백질 (BCRP)을 포함합니다. 이들은 약물 및 내인성 물질의 수송을 위해 가수 분해 된 ATP의 에너지를 사용하는 ATP - 결합 카세트 (ABC) 수송 체 제품군의 구성원이다. 세포로의 약물의 진입을 매개하는 수송 체는 표적 부위에 기질을 가져 가서 약리학 적 효과를 발휘할 수 있으며, 주로 유기 음이온 수송 폴리펩티드 (OATP), 유기 음이온 수송 체 (OAT), 다중 약물 및 독소 전송기 (OCT) 등을 포함하여 용질 전달자 패밀리 구성원에 속할 수있다.

주요 운송업자와 그 역할 :

• -BSEP(담즙 소금 수출 펌프) :간에서 담즙산 분비에 중요 한 BSEP 기능 장애는 담즙 정체 간 질환과 관련이 있습니다. 약물 - 유도 -- BSEP 억제는 간독성을 유발할 수 있습니다.
• -bcrp(유방암 내성 단백질) :BCRP는 화학 요법 및 항 바이러스의 생체 이용률에 영향을 미쳐 세포로부터 기질을 수출하고 태반 및 혈액 장벽 침투에 영향을 미칩니다.
• -mate1/mate2 - k(다제 및 독소 압출 단백질) :신장 및 간 조직에 위치한 Mate1 및 Mate2 - K 배설물 양이온 약물에 위치하여 OCT2와 상승적으로 작동하여 신장 분비를 매개합니다.
• -OATP1B1(SLCO1B1) :스타틴 클리어런스에 중요한 간 흡수 수송 체. OATP1B1은 빌리루브 산, 빌리루빈, 스테로이드 - 커플 링 화합물 및 갑상선 호르몬과 같은 내인성 화합물의 흡수뿐만 아니라 스타틴, 항생제, 항생제 및 항 바이러스 약물과 같은 광범위한 임상 약물의 간 클리어런스를 매개하는 데 중요한 역할을합니다.
• -OAT1(SLC22A6) :항 바이러스 및 NSAID를 포함하여 음이온의 신장 흡수를 중재하여 신 독성 위험에 영향을 미칩니다.

수송 체 억제 및 DDI

수송 체 억제약물 개발의 필수 측면입니다. 수송 체 억제는 CO - 투여 된 약물의 흡수, 분포, 신진 대사 및 배설에 영향을 미쳐 약물 - 약물 상호 작용 (DDI)에서 중추적 인 역할을한다. MDR1 (P - GP) 및 BCRP와 같은 유출 수송 체의 억제는 약물의 세포 압출을 감소시켜 잠재적으로 더 높은 세포 내 및 전신 농도를 초래할 수있다. 유사하게, OATP1B1과 같은 흡수 수송 체를 억제하는 것은 간 약물 제거를 감소시킬 수있는 반면, BSEP 억제는 담즙산 수송을 방해하여 담낭의 위험을 증가시킬 수있다. 또한, MATE1, MATE2 - K 및 OAT1과 같은 운송업자는 신장 약물 제거에 결정적이며 억제 될 때 신장 배설을 변화시키고 약물 축적에 기여할 수 있습니다. 시험 관내 모델을 포함합니다MDCK II그리고카코 - 2세포주는 이러한 수송 체 상호 작용을 평가하는 데 널리 사용되어 약물 발달 동안 DDI 잠재력에 대한 필수 통찰력을 제공합니다.

수송 체 연구를위한 시험 관내 모델

수송 체 기능 이해 및 예측 수송 체 - 매개 DDI는 특수 셀 모델에 의존합니다. 연구자들은 사용합니다HEK293 모의음성 대조군으로서의 세포는 관찰 된 수송이 특정 수송 체에 기인한지 확인한다. HEK293 모의는 일관된 배경을 제공하는 반면 HEK293 모의는 실험적 특이성을 검증하는 데 중심적입니다. 하나의 방법이 사용됩니다막 소포종종 HEK293 모의 세포로부터 분리 된 수송 체를 과발현하는 세포로부터. 비슷하게,Mock SLC 운송업자모델은 비특이적 흡수와 특정 수송 체 활동을 구별하는 데 중요합니다. Mock SLC 수송 체 분석법은 관찰 된 기질 이동이 전달자 - 의존적임을 확인하고, 모의 SLC 수송 체 실험은 모델의 신뢰성을 강화시킨다. HEK293 모의 및 모의 SLC 운송업자를 사용한이 이중 접근법은 세포 대사로부터의 간섭없이 ATP - 의존적 수송을 연구하는 능력을 향상시킵니다.

인간 결장 암종에서 파생 된 CACO - 2 세포주는 장 약물 흡수를 시뮬레이션하는 데 사용되는 또 다른 표준 모델입니다. p - gp 및 bcrp와 같은 다양한 수송 체 (p - gp 및 bcrp)를 발현하는 세포와 같은 세포로 구별하는 능력은 약물 투과성과 잠재적 상호 작용을 평가하는 데 매우 중요합니다.

또한, 인간 BCRP 발현 세포와 같은 수송 체 - 특정 모델은 기질 특이성, 약물 수송의 동 역학적 거동 및 억제제가 수송 체 활성을 조절할 수있는 정도의 조사를 가능하게한다. 소포 분석의 데이터와 결합 될 때, 이들 세포 시스템은 수송 체 - 매개 약물 배치의 역학에 대한 포괄적 인 통찰력을 제공한다.

결론

요약하면, 트랜스 포터 상호 작용을 이해하는 것은 약물 안전성 및 효능을 최적화하는 데 필수적입니다. OATP 1B1 및 OAT1 SLC 수송 체와 같은 흡수 수송 체와 함께 MDR1 (P - GP), BCRP 및 BSEP와 같은 운송업자는 약물 약동학에서 중요한 역할을합니다. MDCK II, CACO - 2, 인간 BCRP 발현 세포 및 인간 MDR1 노크 인 MDCK II 세포를 포함한 시험 관내 모델의 사용은 수송 체 억제가 약물 - 훈련 상호 작용 및 전반적인 약물 배치에 어떤 영향을 줄 수 있는지 이해하기위한 강력한 프레임 워크를 제공한다. 이러한 통찰력은 임상 환경에서 약물 효능 및 안전성을 최적화하는 데 매우 중요합니다.