Di nirxandina Vitro de di Vitro Drug Transporter de

Keywords: ATP - Cassetta SLC (ABC), veguheztina SLC, Membrane Vesicle, MDR1 (P - GP), MPR1 Lêkolîn, Hek293 Mock, Transporter Mock SLC.

Hilberên iPhase

Paşî

Di sepanên klînîkî de nexweşan bi gelemperî dermanên pirjimar bikar tînin, û dibe ku ev derman dermanan hilberîne Nirxandina DDI bi gelemperî di ceribandina vitro de dest pê dike ku faktorên ku dikarin li ser bîhnfirehiya dermanan bandor bike da ku mekanîzmayên potansiyel ên DDI-yê ji bo lêkolînek din bistînin. Enzymên metabolîzasyona dermanan demek dirêj bûye lêkolîna DDI. Di salên dawî de, digel pêşkeftina teknolojiya Molekular, pêşkeftinek girîng di lêkolîna li Vitro Dermanan de, û girîngiya nirxandina Vitro ya Bingehîn a DDI-ê balê kişandiye.

Veguhastin û rolên wan

Transporter li seranserê mîmariya hucreyê ya transmembranan vedigire ku navgîniya cûrbecûr û derketina madeyên endogenous an derveyî yên li hember membrên biyolojîkî ye. Li Vitro Drug Transport termek gelemperî ye ji bo proteînan ku dermanan wekî substrates, li ser rûyê hucreya tansiyon an organan pêk tê, û fonksiyona veguhastina dermanên transmembrane, bi piranî di nav du malbatan de pêk tê: ATP - Binding Kaset (ABC)Kargêrê superfamily û solute superfamily (veguhestina SLC), ku serdestiya pêvajoya veguhastina dermanên transmembrane dike.

Veguheztên ABCATP - Veguheztinên girêdayî ne ku bi awayekî aktîf (mînak, jon, lipids, û dermanan) li seranserê hucreyên hucreyê, bi gelemperî li dijî hûrgelên hucreyê. Ew di berxwedana narkotîkê de, metabolîzm û detoxasyona hucreyê rolên sereke dileyzin.Veguheztên SLCbi piranî veguhastina çalak a duyemîn an hêsantir in ku navbeynkariyê tevgera solên wekî Glukose, Amîno Acid, û Neurotransnters. Berevajî Veguhezteyên ABC, ew rasterast hewce nake ku rasterast lê bi zorê li ion biparêzin.

Veguheztinên ku dermanên dermanê bi piranî p - glycoprotein (p - gp), an pir - berxwedana dermanan 1 proteîn (mdr1), proteîna berxwedana penceşêrê (BCRP). Ew endamên ATPê ne - Malbata Veguhestina Cassette (ABC), ku enerjiya ATP-ê ya Hydrolyzed ji bo veguhestina derman û madeyên endogîn bikar tîne. Veguheztinên ku navgîniya dermanên li hucreyê digirin dikarin li ser malpera dermankirinê (OATPS) veguherînin (Oats)

Veguheztinên sereke û rola wan:

• -Bsep(Pump Pump Pumpandina Bile Salt):Ji bo sekneya acîdê ya bilûrê ya krîtîk di kezebê de, bsep dysfunction bi nexweşiya kezebê ya cholestatic ve girêdayî ye. Derman - Induced -- BSEP Bêskirin dikare bibe sedema hepatotoxity.
• -BCRP(Proteîna berxwedana penceşêrê ya pêsîrê):BCRP bandor li seroavaility of kemoteraapeutics and antivirals, substrates ji hucreyan derxîne û bandor li hember placenal û xwînê dike
• -Mate1 / mate2 - K(Proteinsên Extrusion Extrusion Multidrug û Toxin):Li Tîmên Renal û Hepatîk, MATE1 û MATE2 - K derxistina dermanên cationîkî, bi octgistically re bi Oct2 re ji bo sekneya renal a navînî dixebitin.
• -OATP1B1(SLCO1B1):Ji bo zelalkirina statin veguheztinek hepatîk a krîtîk. OATP1B1 di navbeynkariya hevokan de wekî birêkûpêkên xwerû, bilirubin, steroid - û hmatîkên hepatîk, û hem jî hepatîk, antibiot, antivirals, û dermanên anticanker, rolek girîng dileyize.
• -Oat1(SLC22A6):Navgîniya renal ya anions, di nav de antivirals û nsaids, bandorkirina xetera neftrotoxity.

Inhibition Transporter û DDI

Girtina veguhastinêaliyek bingehîn a pêşveçûna dermanan e. Astengkirina veguhastinê di dermanê de rolek pivotal dilîze - Têkiliyên narkotîkê (DDI) bi bandorkirina absorption, belavkirinê, metabolîzm, û derxistina co - dermanên îdare kirin. Astengkirina veguhastina Efflux-ê wekî MDR1 (P - GP) û BCRP dikare hucreya hucreyî ya dermanan kêm bike, potansiyel bi rêgezên berbiçav û pergalî bilindtir dibe. Bi heman rengî, astengkirina veguheztinên uptake mîna OATP1B1 dibe ku paqijiya dermanê hepatîk kêm bike, dema ku astengiya BSEP dikare bi veguhestina acîdê ya bilûrê ve têkildar be, xetera koletiyê bilind bike. Wekî din, veguhestinên mîna Mate1, MATE2 - K, û Oat1, ku ji bo tunekirina dermanê renal in, gava ku tê asteng kirin, dikarin pêşengiya renal biguherînin û beşdarî berhevkirina dermanan bibin. Di modelên Vitro de, tevîMDCK IIûCaco - 2Rêzikên hucreyê, bi berfirehî têne bikar anîn ku hûn van danûstandinên veguhastinê binirxînin, di dema pêşkeftina derman de di nav potansiyela DDI de peyda dike.

Di modelên Vitro de ji bo lêkolînên veguhêzbar

Fêrbûna fonksiyonê veguhastinê û pêşbînîkirina transporter - DDIS ya navînî li ser modelên hucreya pispor bi dest xwe ve girêdayî ye. Lekolînwanan bikar tîninHek293 Mockhucreyên wekî kontrola neyînî, piştrast kirin ku her veguhestina çavdêriyê ji ber veguheztina taybetî ye. Hek293 Mock paşpirtikek domdar peyda dike, dema ku Hek293 Mock di nava pejirandina taybetmendiya ezmûnî de navendî dimîne. Yek rêbazek kar dikeVesicles MembraneJi hucreyên berbiçav ên veguhêzkeran, bi gelemperî ji hucreyên hucreyên Hek293 têne veqetandin. Bi vî rengî,Mock SLC TransporterModelên ji bo cûdahiya çalakiya veguhastinê ya taybetî ji Nonspecific-ê veqetandî ne. Mock SLC Assays piştrast dike ku Tevgera Substrate ya dîtî veguheztiye - Bi ve girêdayî ye, û ezmûnên veguhêzbar ên SLC-ê ve girêdayî nebûna modela. Vê nêzîkatiya dualî bi karanîna HEK293 Mock û Mock SLC veguheztina me ya xwendina ATP-ê zêde dike

CACO - 2 xeta hucreyê, ji karcinoma mirovî ve hatî derxistin, modela din a standard e ku ji bo simulasyona bilûrê ya dermanê hêsan tête bikar anîn. Qebûlbûna wê ya ciyawaziya xwe - mîna hucreyên ku veguhastinê cuda diyar dikin - yên wekî P - GP û BCRP-ê ji bo nirxandina her du permeability û danûstendina potansiyel.

Zêdetir, Transporter - Modelên taybetî yên mîna hucreyên xwerû yên BCRP-ê asteng dikin lêpirsîna taybetmendiya substrate, tevgera kinetîk ya veguhastina narkotîkê, û heya ku enfeksiyon dikare çalakiya veguhastinê modul bike. Dema ku bi daneyên ji Daxuyaniyên Vesicular re tête hev kirin, ev pergalên hucreyî di nav dînamîkên transporter de çavnêrên berbiçav peyda dikin - Derketina dermanên navînî.

Xelasî

Bi kurtahî, têgihiştina danûstendina veguhastinê ji bo ewlehiya derman û bandoriya derman girîng e. Veguheztinên wekî MDR1 (P - GP), BCRP, û BSEP ligel veguherînerên Uptake mîna OATP 1B1 û OAT1 û OAT1 Bikaranîna di nav modelên Vitro de, di nav de MDCK II, CACO - 2, hucreyên mirovî yên MDR1 Knockin MDCK ji bo têgihiştina danûstendina narkotîkan a dermankirinê û damezrandina dermanên berbiçav peyda dike. Van çavnebariyê ji bo xweşbînkirina bandor û ewlehiya dermanê di mîhengên klînîkî de ne diyar in.