SIRNA (Oligo DRURS) Lêkolîn: Rola GALNAC - SIRNA CONJUGATES Di Sermiyana Lysosomal û Delivery Sirna de ji bo Enestîvkirina Sirna

Keywords: GALNAC - SIRNAC, SIRNA DELIVERY, SIRNA DELIVERY, LIVER Lysosomes, Hepatocyte Lysosomes, Tritosome, Lysosome Catabolism, Lysosomal Phosphatase acid

Hilbera iPhase

Pêşkêş
RNA-ê li gorî dermankirinan wekî nêzîkatiyek veguherîner di dermankirina nexweşiyên cûda de bi navgîniya genimên armanckirî derket holê. Di nav van dermankirinê de, dermanên Sirna ji bo taybetmendiya xwe ya baştir û bandoriya xwe baştir dikişînin. Di Delivery Sirna de dijberiyek mezin li SIRNA ji rêça endocytîk berî hilweşandinê li Lysosomes û Lysosomes ya Hepatocyte derbas dibe. Di lêkolînên Vitro de her ku diçe zêde dibe ku formulasyonên Sirna di dema ku bi pêkhateyên hucreyî re têkilî daynin Sirna revê. Ev danûstendin ji faktorên krîtîk ên wekî nasnameya Lysosome, aramiya Lysosomal, û hilweşîner ji hêla fosfatase acid Lysosomal ve tê. Ji bo zêdekirina Delivery Sirna û gihîştina SIRNA-ya Zêdekirina Sirna xweşbîn e.

SIRNA DELIVERY AND DESTPKA LYSOSOMAL
Delivery Sirna bi bandor ji Hepatocytes re bi gelemperî li ser gerîdokan bi gelemperî ve girêdayî ye ku li ser karwaneyên mîna Lipid NanoParticles (LNPS) an jî wekî Conjugates mîna Gelnac - Sirna, ku kezebê Target - Receptorên taybetî -. Ligel van nûbûnan, parçeyek girîng a Sirna ji Lysosomes û Lysosomes Lysosomes re tête qefilandin, ku Rapid Lysosome katabolism rê dide hilweşandinê. Jîngehê acidîk, bi phosphatase ya Lysosomal re dewlemend kir, aramiya Lysosomal dijîn û diruştina Sirna asteng dike. Ji bo başkirina encamên dermankirinê, Lêkolînên li ser Sirna balê dikişînin ser sirna reva ji van kargehên Lysosomal, bi vî rengî radestkirina SIRNA ya giştî baştir dike.

Mekanîzma GALNAC - SIRNA CONJUGATES

GALNAC - SIRNA Conjugates ji bo radestkirina Sirna nêzîkatiyek sozdar e, Leveraging The Speciality of N - acetylgalactosamine (GALNAC) Ev danûstendin endocytoza lezgîn hêsantir dike, destûrê dide Sirna ku têkeve hucreyên kezebê bi bandor. Li ser uptake, conjugates bi navgîniya clathrin-ê hundurîn in, di nav lepên hucreyê de hatine berdan, û piştre jî navbeynkariya RNA (RNAI) ji hêla sialyl ve hatine çalak kirin.

Ji bo zêdekirina aramî û kargêriya dermanî ya GALNAC - SIRNA Conjugates, çend guhartinên kîmyewî têne kar kirin:

• 2 '- F û 2' - Guhertinên ONE- Van guhartinê di dema danûstendina rnase de digirin dema ku lihevhatina bi RNA-ê (RNAI) Makîneyên RNA (RNAI) biparêzin, li ser taybetmendiyên biophîzîkî yên biuleyî 2 '- oh kom bikin.
• Guhertinên Phosphorothioate- Komên fosforothioate li 5 'û 3' bi dawiya Sirna Strands lê zêde dike potansiyel, aramî, û rnai di Vivo de zêde dike.
• Rnai triggers optimized- Sêwiranên Sirna yên hevpar di navbêna nucleotide ya 21/21 de û 3 'overhangs, û 21/23 serbilindiya nucleotide, ku di dawiya 3-ê rêberê desta 5-ê de ye û 3' rêwîtiyek 3 'heye. Van xweşbîniyan bandorek Sirna û dirêjahiya çêtir dikin.

Astengên lysosomal
Rêwîtiya Sirna ji rêveberiya xwe ji bo malpera çalakiya xwe li Hepatocytes bi astengiyan, nemaze sequestration û hilweşîner di nav Lysosomes û Lysosomes Lysosomes de. Di van kargehan de, katabolîzma Lysosome ya dijwar, bi enzîmên mîna Fosfatase ya Lysosomal re tê rêve kirin, lihevhatî aramiya Lysosomal û Limits Lysosomal Derketin. Serdana van astengên Lysosomal ji bo radestkirina SIRNA ya serkeftî krîtîk e. Pêşveçûnên li - Teknolojiya Sirna li ser Modulasyona Katabolîzma Lysosome ji bo zêdekirina aramiya Lysosomal û her du Lysosomes û hem jî Lysosomes û hem jî Lysosomes û hem jî Lysosomesên Hepatocyte pêşve xistin.

Lysosome Catabolism û Sirna Defradation
Li hepatocytes, katabolîzma Lysosome ji bo aramiya Sirna Therape astengiyek mezin e. Di nav milyonoma acidî ya Lysosomes û Lysosomes Lysosomes û Lysosomesên Hepatocyte, çalakiyên enzymatic de - di nav de ew ên acidê Lysosomal acid-a Lysosomal-degola Sirna Acceler. Ev dejenantiyê lihevhatina Lysosomal lihev dike û pencereyê ji bo revîna SIRNA-ya bandor kêm dike. Lêkolînên Dawîn ên li ser formulasyonên SIRNA-ê nîşan da ku çalakiya fosfatase ya acîdê ya Modulasyonê dikare katabolîzmê ya Lysosome bike, bi vî rengî parastina yekîtiya Sirna û revandina Sirna xilas dike.

Di lêkolîna SIRNA de modelên tritosome bikar anîn
Digel lêkolînên Lysosomal ên kevneşopî, tritosomên vekirî ji bo nirxandina tevgera Lysosomal modelek pêşkeftî pêşkêş dikin. Bi taybetî, Tritosomes Rativer-Rat-ya ku bi lysosomên hepatîk bi ne - ionic surfactants-ionic têne barkirin - di pergala vitro de ji bo xwendina karmendên Lysosome û aramiya membrane Van modelên trîtosome lêkolîneran çalak dikin ku ji nêz ve pêvajoyên hilweşandina enzymatic ku bandora aramiya Sirna bandor dikin. Bi navgîniya lêkolînên ji lêkolînên tritosome yên Rat, zanyar dikarin stratejiyên formulasyonê çêtir bikin da ku xilasiya Sirna zêde bikin, di dawiyê de beşdarê RNA bêtir bandor bikin.

Pergala lêkolîna metabolîk û hilbijartina oligonucleotides

Wekî ku bi dermanên piçûk ên Molekulê yên kevneşopî, formulên Sirna di xwendina pêşkeftina rastîn de di lêkolînên aramiya metabolîk de berbiçav hewce ne. Van lêkolînan bandora katolîzasyona Lysosome û rola phosfatase ya Lysosomal a di derewan de di nav Lysosomes û Lysosomes de Lysosomes û hepatocyte Lysosomes binirxînin. Girîngî li ser Delivery Sirna xweşbîn e û ji bo revîna sirna robust xelas dike. Pergalên cuda yên test-wek homojenên kezeb, lysosomesên kezebê, û hepatocytesên bingehîn - ji bo mîmariya jîngehê hepatîk têne kar kirin. Bi van nirxandinan de aramiya Lysosomal zêde dibe ku ji bo baştirkirina performansa dermanên Sirna ye.

Xelasî

SIRNA Therapeîkên dermanê rastîn bi karanîna genimê genimê armanckirî ve têne veguheztin, her çend tengasiyên mîna hilweşîna Lysosomal dimînin. Lysosomes û enzîmên acid ên wekî Fosfatase Lysosomal Asid Lysosomal asteng dikin. Di lêkolînên Vitro de bi modelên kezebê van formulasyonan çêtir dikin, rêça ji bo bêtir bandorên RNA-yê bêtir bandor dikin.