Cytochrome P450 (CYP450) жана UDP - баңги заттарын (UGT) ферменттеринин (UGT) ферменттеринин (ugt) ферный ферный фенотипине жана фенмимдик ингигетке байланыштуу баңги заттарды өз ара аракеттенүү

Негизги сөздөр: Баңгизат - Баңгизат (DDI), Cytochrome P450 (CYP450 ENZYME), UDP - GuluCuronosymertronsferase (UDT), фермент Эзімәме, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 / 5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• Ифада өндүрүү

Эскертүү: CYP ферменттери адатта колдонулатNadph Regeneration тутуму/ NadphжанаPBS
UGT ферменттери адатта колдонулатUGT Incubation тутумужана PBS.

Метаболизм дары-дармектердин тагдырында өзүлөрүнүн карамагына таасирин тийгизип, максаттуу сайтка таасир этүүгө жана таасир тийгизген таасирин тийгизет. Бул негизинен боордо пайда болот, бирок ал экстрахапатикалык органдарда да пайда болушу мүмкүн. Акыркы изилдөөлөрдүн мээдеги баңги затын метаболизациялоо ферменттеринин (DME) метаболизациясынын бар экендигин жана функционалдык маанисин ачып берди.Cytochrome P450 Enzyme (CYP)жанаUDP - GuluCuronosylTransFerase (UGT) Борбордук нерв системасында баңги биотрансформасынын негизги катышуучулары (CNS).

• Cytochrome P450 (CYP)

Cytochrome P450 I фазасына үстөмдүк кылам, зат алмашуу (кычкылдануу, азайтуу, гидролиз), баңги затындуулуктун 75% дан ашыгы. Негизги публикациялар CYP3A4 (50% баңги затындуулукту) жана CYP2D6 (баңги затындуулукту) камтыйт. CYP липофилдик баңги заттарды полярдык метаболиттерге айландырат, чыгарылышын илгерилетүү.

Баштапкы гепатоциттер - адамдык же жаныбарлардын боорунан түздөн-түз бөлүнгөн гепатоциттери, алардын баңги затындуулугунан ажыратуу үчүн артыкчылыктуу модель болуп калышты. Баштапкы гепатоциттер модели CYP ферменттин өнөр жай, академия жана жөнгө салуучу органдар үчүн эң кеңири кабыл алынган баалоо модели. Хепатоциттердун, хепатоцит катары өзөктүк рецепторлордон, CO Максаттуу кабылдайлардан жана ингибиторлордон, максаттуу гендерге жана препараттардын ферментти, ошондой эле талапкер дары-дармектерди жана метаболиттерин натыйжалуу синфоллукту натыйжалуу синфиялаштырууга болот.

• UDP - GuluCuronosylTransFerase (UGT)

UDP - Глюдукуронсфарасфералар - бул Глуюконун кислотасын колдонгон фабриканын негизги фазасы, ал экзогеникалык заттар жана полярдуу заттар жана полярдуу заттар жана полярдуу заттар жана полярдуу заттар жана полярдуу заттар жана полярдуу заттар менен кислотаны катылтылат. Адамдын UGT кеңири жайылтылып, боор, ичке ичеги, бөйрөк, бөйрөк жана өпкө сыяктуу кыртыштарда кеңири таралган жана айтылган. Боор - бул адамдын денесиндеги негизги орган - Глуюконун кислотасынын милдеттүү реакцияларына дуушар болгон, бул боордо agt субтитстери айтылат. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A1 жана UGT2A1 экстрахапатикалык кыртыштарда таратылат жана экстрагепатикалык ткандардын галюкон кислотасы менен байланышкан глухерон кислотасы, негизинен, баңги заттардын сиңгенине байланыштуу.

• Баңги заттарды өнүктүрүүнүн негизги арыздары

Боордук микросома / Хепатоциттер сыяктуу витро скринингдик моделдердеги: Метаболиялык инкубациянын жана гепатоциттердин инкубациясынын эксперименттери үчүн колдонулат. Талапкер дары-дармектердин жашоосу, андан кийин талапкер баңги заттарын (CYP3A) презентациясын баалоо үчүн колдонулат. Гендин редакцияланган клеткаларды колдонуу клиникалык метаболикалык айырмачылыктарды болжолдоо үчүн.

Баңгизат - Баңги заттарды өз ара аракеттенүү (DDI)Окуу: CYP катмарына эксперименттерди өткөрүү үчүн, талапкер баңги заттарын CYP ферменттерин (CYP3A4, CYP2C9) жана клиникалык DDI тобокелдигин болжолдоо үчүн. UGT иш-аракеттерине дары-дармектердин таасирин баалоо үчүн UGT катнаштык эксперименттерин өткөрүү. Баштапкы гепатоциттердин анализи боюнча баңги заттарын CYP / UGT боюнча индукциянын индекциялык таасирин аныктоо.

Биологиялык анализ ыкмаларын өнүктүрүү: CYP жана UGT ферменттерин изилдөө бионалитикалык ыкманы иштеп чыгууда жана баңги затындуулугун жана фармакокинетикалык (DMP) изилдөө үчүн маанилүү ролду ойнойт. CYP / UGT метаболиттерин камтыган биологиялык матрицаларды (мисалы, бюллетендик метолиттер) колдонуу, LC / Optimize lc -

Генетикалык полиморфизмди изилдөө: UGT1A1 жана UGT ферментинин сөз айкашын көзөмөлдөөчү башка гендер адамдын зат алмашуу циклине катышкан маанилүү гендер бар. Фармакагеномикациялардын өнүгүшү менен алардын генетикалык полиморфизм баңги затындуулуктарына байланыштуу айрым баңги зат алмашуу деңгээлине байланыштуу экендиги аныкталды, бул оорулардын пайда болушуна, өнүгүшүнө жана дарыланат.

Түрлөрдүн айырмачылыктары жөнүндө изилдөө: Адамдар, келемиштер жана иттер сыяктуу негизги гепатоциттердин CYP ферменттин ишмердүүлүгүнө салыштырып, клиникалык колдонууга өтүү стратегиясын оптималдаштырыңыз.

• Энзимдик ингиет

CYP ENZMEME медиацияланганэнзимдик ингиетАйрым кошулмалар белгилүү бир кошулмалар белгилүү бир кошулган метаболикалык ферменттерди колдонууга мажбурлаган көрүнүшкө тиешелүү, ал эми метаболизмдин басаңдашы, жол-жоболоштуруу курсунун төмөндөшүнө алып келет, ал эми белгилүү бир дары-дармектердин таасирин жогорулатуу, ошентип, коопсуздукка коркунуч келтиргенде. Ингихтинин ар кандай механизмдери боюнча, CYP450 ферменттеги дары-дармектердин ингибитордук таасирин тийгизүүчү ингибиционго жана убакытка жана убакытка бөлүүгө болот - көз каранды институция (TDI). Көзкарандысыз ингибицион деп аталган убакытка көз карандысыз ингиферттер талапкер дары-дармек менен CYPLENT байланыштарынын ортосундагы комплекстин түзүлүшүн билдирет, натыйжада коваленттик байланыштар аркылуу пайда болгон ферменттин актрисациясы. Ферменттеги ингибитордун ингибиторунун ингибиторунун эффектору ингибитор алынып салынгандан кийин дароо жоголот, бирок убакытты экспрессивдүү экспонатка алууда, көз каранды мүнөздөмөлөр.

• CYP450 фермент затаболик фонотпи

Азыркы учурда Cypymy метаболикалык фенотипин аныктоонун үч негизги ыкмасы бар: тандалма ингибитациялык ыкма, ревминанант адам Cyp450 IsoEenzyme ыкмасы жана корреляциялык анализ ыкмасы. Тандалма жол-жоболоштуруу ыкмасын химиялык жол-инспекция ыкмасына жана антитело интругуна бөлүүгө болот. Бул баңги зат менен бир катар Cyp450 ферменттин метаболизмин жана антителолордун затсыз ингибиторлорун жана антителолордун селекциялык ингибиторлорду кошпогондо, адам боордун микросомаларынын метаболизминин метаболизминин метаболизмдерин же антителолорду талап кылууну талап кылышат Метаболикалык фенотип. Алардын катарында, химиялык жол кыймылсыз ыкмасы анын жөнөкөй иштешинен жана арзан баада кеңири колдонулган.

• Корутунду

Дары-дармек метаболизминин негизги фермент тутумдары жана UGT ферменттери, тиешелүүлүгүнө жараша, баңги заттардын натыйжалуулугуна, ууланууга жана жекелештирилгендигине терең таасир эткен (глулукансы) реакцияларга, II фаза (глулукура) реакциялар, II фаза (глулукеранс) реакциялар, II фаза. CYP3A4 жана CYP3A4 жана CYP3A4 жана UGT1A1 жана UGT2B7 сыяктуу ферменттер сыяктуу публикациялар татаал зат алмашуу тармагын түзүшөт. Алардын иш-аракеттеринин айырмачылыктары (мисалы, ген полиморфизм жана түрлөрү сыяктуу) башталгыч гепатоциттер моделдери жана LC - Баңги заттарды өнүктүрүүгө негизги маалыматтарды колдогон MS / MS технологиясы аркылуу так анализ жүргүзсө болот.

Маалымдама

Чжан, М., Ротцчәфер, В., & См де Ланж, Э. (2024). CYP жана UGT Баңгизаттын потенциалдуу таасири Баңги зат метаболизм сын-пикирлери, 56(1), 1 - 30.

Госал, А., Раманатан, Р., Кишнани, Н. С., Чумбурия, С. К., & Алтон, К. Б. (2005). Cytochrome P450 (CYP) жана UDP - Глюдук In Фармацевтикалык жана биомедициналык анализдеги прогресс (Т. 6, 6, 295 - 336). Elsevier.