Antibody - ຢາຕ້ານແນວຄິດແລະກົນໄກຕ່າງໆ

ການແນະນໍາກ່ຽວກັບຢາ ADC

Antibody - conjugates ຢາເສບຕິດ (ADCs) ເປັນຕົວແທນໃຫ້ແກ່ຊັ້ນຮຽນທີ່ເປັນພື້ນຖານຂອງການບໍາບັດມະເລັງທີ່ຖືກເປົ້າຫມາຍທີ່ຖືກອອກແບບມາເພື່ອເສີມຂະຫຍາຍສະເພາະແລະປະສິດທິພາບຂອງການບໍາບັດດ້ວຍການບໍາບັດ. ໂດຍການປະສົມປະສານເຂົ້າໃນຕົວແທນ monoclonal ທີ່ມີຕົວແທນ cytotoxic ທີ່ມີພະລັງ, ADCs ສົ່ງຢາໂດຍກົງກັບຈຸລັງມະເລັງ, ຫຼຸດຜ່ອນຄວາມເສຍຫາຍຕໍ່ເນື້ອເຍື່ອທີ່ມີສຸຂະພາບແຂງແຮງ. ແນວຄິດທໍາອິດໃນຊຸມປີ 1980, ADCS ໄດ້ພັດທະນາເຂົ້າໃນການປິ່ນປົວທີ່ຖືກຕ້ອງຕາມແທນຂອງ FDA -

ສ່ວນປະກອບຫຼັກຂອງ ADCs

ADCs ປະກອບດ້ວຍສາມອົງປະກອບທີ່ສໍາຄັນ:

• - ພູມຕ້ານທານ:Anoclon Antiboody (Mab) ທີ່ຜູກມັດກັບເນື້ອງອກ - Anigen ສະເພາະ (ເຊັ່ນ: Her2 ໃນມະເຮັງເຕົ້ານົມຫຼື CD30 ໃນ lymphoma). Antibody ຮັບປະກັນເປົ້າຫມາຍທີ່ແນ່ນອນຂອງຈຸລັງມະເລັງ.
• - LINGER:ຂົວສານເຄມີເຊື່ອມຕໍ່ Antibody ກັບການຈ່າຍເງິນ. ຄວາມຫມັ້ນຄົງຂອງມັນກໍານົດວ່າຢາຈະຖືກປ່ອຍຕົວຢູ່ໃນກະແສເລືອດຫລືພາຍໃນຈຸລັງມະເຮັງ.
• - ຈ່າຍເງິນ:ຢາ cytotoxic (E.g. , Auristatins, Maytansinoids) ທີ່ຮັບຜິດຊອບໃນການຂ້າຈຸລັງມະເຮັງ.

- ເຄມີສາດ Adc Linker

ຜູ້ເຊື່ອມຕໍ່ແມ່ນມີຄວາມສໍາຄັນໃນການດຸ່ນດ່ຽງຄວາມຫມັ້ນຄົງຂອງ ADC ແລະປະສິດທິພາບ. ພວກເຂົາຕົກເປັນສອງປະເພດ:

1. ເສັ້ນດ່າງທີ່ບໍ່ສະອາດ

ສິ່ງເຫຼົ່ານີ້ປ່ອຍເງິນເດືອນພາຍໃຕ້ສະພາບທີ່ສະເພາະເຈາະຈົງ:

• - pH - Linkers ທີ່ມີຄວາມປອດໄພ:degrade ໃນສະພາບແວດລ້ອມທີ່ເປັນກົດ (ເອເຊຍ., endosomes / lysosomes). ຕົວຢ່າງ: ນັກຄົ້ນຄວ້າ Hydazone ທີ່ໃຊ້ໃນMyLotARG® (Gemtuzumab Ozogamicin).
• - ເອນໄຊ - Linkers ທີ່ມີຄວາມປອດໄພ:Cleaved ໂດຍການປະທ້ວງ (E.g. , Cathepsin B) ຫຼື phospussoses. ຕົວຢ່າງ: valine - ນັກຂຽນ Citrulline ໃນAdcetris®.
• - Glutathions - Linkers ທີ່ມີຄວາມປອດໄພ:ອີງໃສ່ລະດັບ glaterllular ຢ່າງສູງໃນການທໍາລາຍພັນທະບັດ disulfide.

2. - ສິ່ງທີ່ບໍ່ແມ່ນ - ຜູ້ເຊື່ອມຕໍ່ທີ່ສາມາດຕັດສິນໃຈໄດ້

ສິ່ງເຫຼົ່ານີ້ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີການເຊື່ອມໂຊມຂອງພູມຕ້ານທານຢ່າງເຕັມທີ່ໃນ lysomomes ເພື່ອປົດປ່ອຍເງິນເດືອນ (E.g. ບໍ່ແມ່ນ - ຜູ້ເຊື່ອມຕໍ່ທີ່ບໍ່ສາມາດເຮັດໄດ້ສະເຫນີສະຖຽນລະພາບຂອງ plasma ທີ່ຍິ່ງໃຫຍ່ແຕ່ຈໍາກັດຜົນກະທົບທີ່ຫນ້າເຊື່ອຖື.

ກົນໄກປ່ອຍ Payload

ກົນໄກຂອງການປ່ອຍຢາເສບຕິດແມ່ນຂື້ນກັບຊະນິດທີ່ເປັນ:

1. ເສັ້ນດ່າງທີ່ບໍ່ສະອາດ:

• - ສະພາບແວດລ້ອມທີ່ເປັນກົດ:pH - ນັກຂຽນທີ່ມີຄວາມອ່ອນໄຫວ hydrolyze ໃນ endosomes (ph ~ 5-6).
• - Cleavage enzymatic:ທາດໂປຼຕີນໃນ lysosomes ພັກ peptide - ນັກແຕ້ມທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ.
• - ຫຼຸດຜ່ອນ:ລະດັບເຂົ້າກ້ຽງສູງໃນຈຸລັງມະເລັງຫຼຸດຜ່ອນພັນທະບັດທີ່ບໍ່ສະຫຼາດ.
• - ຜົນກະທົບຂອງຜູ້ນໍາ:ປ່ອຍເງິນເດືອນສາມາດແຜ່ລາມໄປສູ່ຈຸລັງໃກ້ຄຽງ, ເປັນປະໂຫຍດສໍາລັບເນື້ອງອກ heterogeneous ແຕ່ມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ຈຸລັງທີ່ມີສຸຂະພາບທີ່ໃກ້ຄຽງ.

2. ບໍ່ - LINGLES ທີ່ບໍ່ສາມາດເຮັດໄດ້:

• Antibody ແມ່ນ catabolized ໃນ lysomomes, ປ່ອຍເງິນເດືອນ (E.g. , Lysine - DM1 ໃນKadcyla®).ບໍ່ມີຜົນກະທົບທີ່ບໍ່ມີຕົວຕົນ, ການຫຼຸດຜ່ອນອາດຈະເກີດຂື້ນ - ຄວາມເປັນພິດຂອງເປົ້າຫມາຍ.

ສິ່ງທ້າທາຍແລະທິດທາງໃນອະນາຄົດ

• - ການຄັດເລືອກເປົ້າຫມາຍ:Antigens ຕ້ອງໄດ້ຮັບການສະແດງອອກຢ່າງສູງໃນເນື້ອງອກເພື່ອຫລີກລ້ຽງໃນ - ເປົ້າຫມາຍ / ປິດ - ຄວາມເປັນພິດຂອງເນື້ອ Tumor.
• - ການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງ Linker:ການດຸ່ນດ່ຽງການສະຖຽນລະພາບແລະການປ່ອຍຢາທີ່ມີປະສິດທິພາບຍັງມີຄວາມສໍາຄັນຢູ່.
• - ດັດຊະນີ therapeutic:ການປັບປຸງຢາ - ອັດຕາສ່ວນ Aniibody (Dar) ແລະເຕັກນິກການເຊື່ອມຕໍ່ (E.g. , Site - conjugation ສະເພາະ) ເພື່ອເສີມຂະຫຍາຍປະສິດທິພາບ.
• - ການປະດິດສ້າງ:ພູມຕ້ານທານ Bispecific, Prodrug - ນັກແຕ້ມຮູບທີ່ກໍາລັງເຮັດ, ແລະການຮັກສາແບບປະສົມປະສານກັບຜູ້ສະກັດກັ້ນດ່ານກວດກາແມ່ນຢູ່ພາຍໃຕ້ການສໍາຫຼວດ.

ສະຫຼຸບ

ADCS ຍົກຕົວຢ່າງກ່ຽວກັບການປະສົມຂອງຢາປົວພະຍາດແລະຄວາມລະມັດລະວັງ, ສະເຫນີວິທີແກ້ໄຂທີ່ເຫມາະສົມເພື່ອເປັນມະເຮັງຕ້ານມະເຮັງ. ໃນຖານະເປັນຜູ້ຕິດຕາມເຕັກໂນໂລຢີແລະການຈ່າຍເງິນລ່ວງຫນ້າ, ຕໍ່ໄປ - ຜະລິດລາງວັນຜົນຂ້າງຄຽງທີ່ມີປະສິດຕິພາບສູງຂື້ນ.

ຄໍາສໍາຄັນ: ADC LINGKER, ADSLOAD LINGLE, LEESOADISE, Lysosome, Lysosomor Stabition, Cathepsin B, DS8201a, GGFG - DXD