ໃນການປະເມີນຜົນ vitro ຂອງໃນ vitro ຂົນສົ່ງຢາ: ສໍາຫຼວດພາລະບົດບາດຂອງ ABC Vesicles ແລະ SLC Cells

ຄໍາສໍາຄັນ: ATP - BSEPTERS (ABC), ABC ຂົນສົ່ງ, MATE1, Cacrp, Mate1 Hek293 Mock, Mock SLC ຂົນສົ່ງ.

ຜະລິດຕະພັນ Iphase

ພື້ນຫລັງ

ໃນການນໍາໃຊ້ໃນທາງດ້ານການແພດຄົນເຈັບມັກຈະໃຊ້ຢາຫຼາຍຊະນິດພ້ອມກັນ, ແລະຢາເຫຼົ່ານີ້ອາດຈະຜະລິດຢາເສບຕິດ. ການປະເມີນ DDI ມັກຈະເລີ່ມຕົ້ນດ້ວຍການທົດສອບ vitro ເພື່ອກໍານົດປັດໃຈທີ່ອາດຈະສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ກົນໄກ DDUIs ທີ່ມີທ່າແຮງໃນການສຶກສາກ່ຽວກັບການສຶກສາຕໍ່ໄປ. ເອນໄຊໃນການເຜົາຜານຢາເສບຕິດໄດ້ເປັນຈຸດສຸມຍາວນານຂອງການຄົ້ນຄວ້າ DDI ມາເປັນເວລາດົນນານ. ໃນຊຸມປີມໍ່ໆມານີ້, ໂດຍມີການພັດທະນາເຕັກໂນໂລຢີດ້ານຊີວະວິທະຍາໂມເລກຸນໄດ້ມີຄວາມຄືບຫນ້າທີ່ສໍາຄັນໃນການປະເມີນຜົນໃນການຂົນສົ່ງ Vitro ຂອງ DDIS

ຜູ້ຂົນສົ່ງແລະພາລະບົດບາດຂອງພວກເຂົາ

ຜູ້ຂົນສົ່ງຫມາຍເຖິງທາດໂປຼຕີນຈາກ Transmemrane ໃນຈຸລັງຂອງຈຸລັງຕ່າງໆທີ່ກິນເຂົ້າໃນສານແລະການອອກຈາກ membranes ທາງດ້ານຊີວະວິທະຍາ. ໃນ vitro ຂົນສົ່ງຜູ້ຂົນສົ່ງແມ່ນຄໍາສັບທົ່ວໄປທີ່ໃຊ້ຢາເສບຕິດເປັນຊັ້ນຍ່ອຍ, ມີຢູ່ໃນຫນ້າຈໍຂອງຈຸລັງຫລືອະໄວຍະວະ ATP - Cassette ຜູກມັດ (ABC)Superfamily ແລະ superfamby superfamily (ການຂົນສົ່ງ SLC), ເຊິ່ງປົກຄຸມຂະບວນການຂົນສົ່ງ transmembrane.

ABC ຂົນສົ່ງແມ່ນ atp - ຜູ້ຂົນສົ່ງທີ່ຂຶ້ນກັບຢ່າງຈິງຈັງທີ່ຍ້າຍຊັ້ນໃຕ້ດິນ (ເຊັ່ນ: ions, ions, lipids) ໃນທົ່ວເຍື່ອຂອງຈຸລັງ, ມັກຕ້ານກັບຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ gradients. ພວກເຂົາຫຼີ້ນບົດບາດສໍາຄັນໃນການຕ້ານທານຢາ, ການເຜົາຜານອາຫານ, ແລະການເຮັດໃຫ້ລະລາຍຂອງຈຸລັງ.SLC ຂົນສົ່ງສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນຜູ້ຂົນສົ່ງຂັ້ນສອງຫຼືອໍານວຍຄວາມສະດວກທີ່ໄກ່ເກ່ຍການເຄື່ອນໄຫວຂອງການແກ້ໄຂ, ກົດ glucose, ອາຊິດ amino, ແລະ neurotransmitters. ບໍ່ຄືກັບ ABC ຂົນສົ່ງຂອງ ABC, ພວກເຂົາບໍ່ຕ້ອງການ ATP ໂດຍກົງແຕ່ອີງໃສ່ gradients ion.

ຜູ້ຂົນສົ່ງທີ່ໄກ່ເກ່ຍຢາແມ່ນປະກອບມີ p - gp - gp), ຫຼືຫຼາຍຊະນິດ ພວກເຂົາແມ່ນສະມາຊິກຂອງ ATP - Binding Cassette (ABC) ຄອບຄົວການຂົນສົ່ງ, ເຊິ່ງໃຊ້ພະລັງງານຂອງ atp ທີ່ມີການຂົນສົ່ງແລະສານເສບຕິດ. ຜູ້ຂົນສົ່ງທີ່ໄກ່ເກ່ຍເຂົ້າໄປໃນຫ້ອງສາມາດໃຊ້ງານສະຖານທີ່ຂອງ erol ສະໂມຊັ່ນ, ສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນລວມເອົາທາດໂປຼຕີນຈາກການຂົນສົ່ງຂອງອິນເຕີເນັດ.

ຜູ້ຂົນສົ່ງທີ່ສໍາຄັນແລະພາລະບົດບາດຂອງພວກເຂົາ:

• -BSEP(ປັ pump ມການສົ່ງອອກເກືອເກືອ):ທີ່ເປັນສິ່ງທີ່ສໍາຄັນສໍາລັບຄວາມລັບອາຊິດ bile ໃນຕັບ, ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງ BSEF ແມ່ນເຊື່ອມຕໍ່ກັບໂຣກຕັບ. ຢາ - obaped -- inhibition ສາມາດເຮັດໃຫ້ເກີດ hepatotoxic.
• -BCRP(ທາດໂປຼຕີນຈາກການເປັນມະເຮັງເຕົ້ານົມ):BCRP ມີຜົນກະທົບຕໍ່ຊີວະພາບຂອງການໃຊ້ຢາບໍາລຸງລ້ຽງແລະປ້ອງກັນຕົວອອກຈາກຈຸລັງຈາກຈຸລັງແລະມີອິດທິພົນທີ່ມີອິດທິພົນແລະມີເລືອດ - -
• -MATE1 / MATE2 - K(ທາດໂປຼຕີນຈາກການຍົກລະດັບ multidrug ແລະ toxin):ຕັ້ງຢູ່ໃນແພັກເກັດ Renal ແລະ Hepatic, Mate1 ແລະ Mate2 ແລະ Mate2 - k excrete ຢາ cationic, ເຮັດວຽກຮ່ວມກັບສານຕຸລະນາເພື່ອໄກ່ເກ່ຍ.
• -OATP1B1(Slco1b1):ຜູ້ຂົນສົ່ງທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວຂອງຕັບອັກເສບເປັນສິ່ງສໍາຄັນສໍາລັບການເກັບກູ້ສະຖິຕິ. OATP1B1 ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການໄກ່ເກ່ຍຂອງທາດປະສົມທີ່ມີຄວາມສໍາຄັນເຊັ່ນ: ທາດອາຊິດ bilirubic, ແລະ statins, ແລະຢາຕ້ານເຊື້ອ, ແລະຢາ anticancer.
• -OAT1(SLC22A6):Medioses Upalal Uptake ຂອງ allion, ລວມທັງ antivirals ແລະ NSAIDS, ມີອິດທິພົນທີ່ມີຄວາມສ່ຽງ Nephrotoxity.

inhibition ການຂົນສົ່ງແລະ ddi

ການຂົນສົ່ງຜູ້ຂົນສົ່ງແມ່ນລັກສະນະທີ່ສໍາຄັນຂອງການພັດທະນາຢາເສບຕິດ. ຂໍ້ບົກຜ່ອງດ້ານການຂົນສົ່ງມີບົດບາດສໍາຄັນໃນຢາເສບຕິດ - ການໂຕ້ຕອບຂອງຢາເສບຕິດ (DDI) ໂດຍມີຜົນກະທົບຕໍ່ການດູດຊຶມ, ການເຜົາຜານອາຫານ, ແລະການປະຕິບັດການຮ່ວມມື. ການຍັບຍັ້ງການຂົນສົ່ງ effluxs ເຊັ່ນ MDRR1 (P - GP) ແລະ BCRP ສາມາດຫຼຸດຜ່ອນຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງຈຸລັງ, ມີຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນແລະເຂັ້ມຂົ້ນ. ຄ້າຍຄືກັນ, ການຍັບຍັ້ງການຂົນສົ່ງທີ່ມີຄວາມຕັ້ງໃຈເຊັ່ນ Oatp1b1 ອາດຈະຫຼຸດຜ່ອນການເກັບກູ້ຢາ Hepatic, ໃນຂະນະທີ່ການຂົນສົ່ງຂອງ BSEP ສາມາດແຊກແຊງການຂົນສົ່ງອາຊິດ bile, ຍົກສູງຄວາມສ່ຽງຂອງການເລີ່ມຕົ້ນ. ນອກຈາກນັ້ນ, ຜູ້ຂົນສົ່ງຄື Mate1, Mate2 - K, ແລະ OAT1, ເຊິ່ງຖືກຍັບຍັ້ງອອກ, ສາມາດປ່ຽນແປງໄດ້ໃນການສະສົມ renal ແລະປະກອບສ່ວນ. ໃນຮູບແບບ vitro, ລວມທັງMDCK IIແລະCACO - 2ສາຍໂທລະສັບມືຖື, ຖືກນໍາໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງເພື່ອປະເມີນການໂຕ້ຕອບດ້ານການຂົນສົ່ງເຫຼົ່ານີ້, ໃຫ້ຄວາມເຂົ້າໃຈທີ່ຈໍາເປັນເຂົ້າໃນທ່າແຮງ DDI ໃນລະຫວ່າງການພັດທະນາຢາເສບຕິດໃນລະຫວ່າງການພັດທະນາຢາເສບຕິດ.

ໃນຮູບແບບ vitro ສໍາລັບການສຶກສາການຂົນສົ່ງ

ການເຂົ້າໃຈການຈັດສົ່ງສິນຄ້າແລະການຄາດຄະເນຂົນສົ່ງ - ໄກ່ເກ່ຍ DDIS ອີງໃສ່ຮູບແບບຈຸລັງທີ່ມີຄວາມຊ່ຽວຊານ. ນັກຄົ້ນຄວ້າໃຊ້hek293 mockຈຸລັງທີ່ເປັນການຄວບຄຸມທາງລົບ, ຮັບປະກັນວ່າການຂົນສົ່ງທີ່ສັງເກດເຫັນແມ່ນຍ້ອນຜູ້ຂົນສົ່ງສະເພາະ. Hek293 Mock ໃຫ້ຄວາມເປັນມາທີ່ສອດຄ່ອງ, ໃນຂະນະທີ່ Hek293 Mock ຍັງຄົງເປັນຈຸດໃຈກາງຂອງການກວດສອບສະເພາະໃນການທົດລອງ. ວິທີການຫນຶ່ງວິສາຫະກິດvesicles membraneຈາກ cells overexpressing ຜູ້ຂົນສົ່ງ, ມັກຈະຖືກແຍກອອກຈາກ hek293 ຈຸລັງ mock. ຄ້າຍຄືກັນ,Mock SLC ຂົນສົ່ງແບບຈໍາລອງແມ່ນມີຄວາມສໍາຄັນສໍາລັບການຈໍາແນກກິດຈະກໍາຂົນສົ່ງສະເພາະຈາກການເຕີບໃຫຍ່ທີ່ບໍ່ມີຄວາມຂອບໃຈ. ການຂົນສົ່ງຜູ້ຂົນສົ່ງ Mock SLC ຢືນຢັນວ່າການເຄື່ອນໄຫວຂອງຊັ້ນວາງທີ່ໄດ້ຮັບການສັງເກດເຫັນແມ່ນຜູ້ຂົນສົ່ງ - ຜູ້ຂົນສົ່ງ. ວິທີການສອງຢ່າງນີ້ໂດຍໃຊ້ HEK293 MOCK ແລະ MOCK SLC SLCTERER ALLCTERER ເພີ່ມຄວາມສາມາດຂອງພວກເຮົາໃນການສຶກສາ atp -

Caco - 2 ສາຍຫ້ອງ, ໄດ້ມາຈາກສານ carcinoma ຂອງມະນຸດ, ແມ່ນຮູບແບບມາດຕະຖານອີກຢ່າງຫນຶ່ງທີ່ໃຊ້ໃນການຈໍາລອງດູດຊຶມການດູດຊຶມຢາເສບຕິດ. ຄວາມສາມາດຂອງມັນທີ່ແຕກຕ່າງກັນເຂົ້າໄປໃນ antrocyte - ເຊັ່ນ: ຈຸລັງທີ່ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜູ້ຂົນສົ່ງຕ່າງໆ - ເຊັ່ນວ່າ p - GP ແລະ BCRP- ເຮັດໃຫ້ການປະເມີນທັງຄວາມເປັນພິດແລະການພົວພັນທີ່ອາດຈະເກີດຂື້ນ.

ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, ຜູ້ຂົນສົ່ງ - ແບບສະເພາະເຊັ່ນ: ຈຸລັງທີ່ສະແດງອອກຂອງມະນຸດຊ່ວຍໃຫ້ການສືບສວນກ່ຽວກັບການຂົນສົ່ງທີ່ສູງ, ແລະການຍັບຍັ້ງການຂົນສົ່ງສາມາດເລືອກກິດຈະກໍາການຂົນສົ່ງ. ເມື່ອປະສົມປະສານກັບຂໍ້ມູນຈາກ Vesicular Assays, ລະບົບຈຸລັງຂອງຈຸລັງເຫຼົ່ານີ້ສະຫນອງຄວາມເຂົ້າໃຈທີ່ສົມບູນແບບເຂົ້າໃນນະໂຍບາຍດ້ານການຄ້າ - ໄກ່ເກ່ຍ.

ສະຫຼຸບ

ສະຫລຸບລວມແລ້ວ, ການເຂົ້າໃຈການພົວພັນດ້ານການຂົນສົ່ງແມ່ນສໍາຄັນໃນການເພີ່ມປະສິດທິພາບດ້ານຄວາມປອດໄພແລະປະສິດທິພາບຂອງຢາ. ຜູ້ຂົນສົ່ງເຊັ່ນ MDRR1 (P - GP), BCRP, ແລະ BSep ຄຽງຄູ່ກັບຜູ້ຂົນສົ່ງທີ່ມີຮູບຮ່າງຄື Oatp 1B1 ແລະ Oat1 SLC SLC Toing Roles ໃນ pharmacokinetics ຢາ. ການນໍາໃຊ້ໃນແບບຈໍາລອງຂອງ MDCK II, CACO - 2, ຂອງມະນຸດ MDRP MDRP IS ເພື່ອຄວາມເຂົ້າໃຈກ່ຽວກັບການໂຕ້ຕອບຂອງຢາເສບຕິດສາມາດສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ການໂຕ້ຕອບກ່ຽວກັບຢາເສບຕິດແລະການປະດິດສ້າງໂດຍລວມ. ຄວາມເຂົ້າໃຈເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນບໍ່ມີຕົວຕົນໃນການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງປະສິດທິພາບຂອງຢາແລະຄວາມປອດໄພໃນການຕັ້ງຄ່າທາງດ້ານການຊ່ວຍ.