ADC narkotikas: Linkera šķelšanās un kravas izlaišanas jēdzieni

Linkera šķelšanās un kravas izlaišana ADC narkotikās

Antiviela - Narkotiku konjugāti (ADC) paļaujas uz specializētiem linkeriem, kas savieno mērķtiecīgas antivielas ar mazām - molekulas toksīna kravām. Šie savienotāji tiek klasificēti kā šķelti vai nesadalāmi, atkarībā no tā, kā tie noārdās šūnā.

Sadalāmi saites

Sadalāmie linkeri ir veidoti tā, lai būtu ķīmiski nestabili, izmantojot atšķirības starp ārpusšūnu un intracelulāriem apstākļiem, piemēram, pH līmeni un redoksa potenciālu. Tos var arī fermentāli noārdīt lizosomās.

Ķīmiski šķelšanās saites galvenokārt ietver skābes - jutīgus saites (piemēram, perilēna vai karbonāta saites) un reducējamus saites (piemēram, disulfīdu saites). Skābe - Sensitīvi saites sadalās skābā vidē, īpaši endosomās (pH 5,5–6,2) un lizosomās (pH 4,5–5,0), izraisot kravas izlaišanu.

Vēl viens galvenais šķelšanās saites veids ir enzīms - Sensitīvs savienojums, ko sadala intracelulārie hidrolītiskie enzīmi. Starp tiem peptīdu - balstīti linkeri atvieglo ADC zāļu internalizāciju, izmantojot endocitozi un paļaujas uz lizosomu katepīniem šķelšanās gadījumā. Parastais enzīms - Sensitīvie saites ietver GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) un VC (Val - cit) Linker. GGFG linkers īpaši reaģē uz Cathepsin L, kas 72 stundu laikā ļauj gandrīz pilnībā atbrīvot DXD no tā ADC, savukārt katepsin B šajā procesā uzrāda minimālu aktivitāti. Tomēr gan GGFG, gan RK linkeriem katepsins B tiek šķelts audzēja šūnu lizosomās vai endosomās, nodrošinot efektīvu zāļu izdalīšanos.

Salīdzinot ar skābi - Sadalāmais un glutationa (GSH) - Saņemamie linkeri, GGFG Linker piedāvā lielāku stabilitāti asinsritē, samazinot neparedzētu kravas slodzi un uzlabojot zāļu drošību. Līdzīgi VC savienotājs paliek stabils plazmā un efektīvi izdala zāles audzēja šūnās, nodrošinot mērķtiecīgu piegādi.

Tā kā šķelšanās linkeri mainās pēc mehānisma, efektīvai zāļu pārbaudei ir izšķiroša nozīme pareizajā šķelšanās sistēmā. Biežas in vitro testa sistēmas kravas slodzes izdalīšanai ir paskābināts aknu homogenāts (pH 5,0–6,0), paskābināta aknu S9 frakcija (pH 5,0–6,0), aknu lizosomas, audzēja šūnas un specifiski enzīmi, piemēram, katepīni B, m un l, glikuronidāze, glutathions (gsh) un povemain. Sistēmas izvēle ir atkarīga no tā, vai Linker ir teste

Nav - šķelšie saites

Ne - šķelšie saites ir atkarīgi no pilnīgas ADC antivielu sadalīšanās ar citoplazmatisku un lizosomu proteāžu, galu galā atbrīvojot kravnesību, kas pievienota antivielu sadalīšanās produktam. Tomēr to efektivitāte lielā mērā ir atkarīga no augsta antigēna ekspresijas audzēja šūnās un spēcīgajām konjugēto zāļu internalizācijas iespējām, lai nodrošinātu efektīvu kravas izdalīšanos.

In vitro pētījumos testa sistēmas, piemēram, paskābināta aknu homogenāta, paskābināta aknu S9 frakcija un lizosomas, var efektīvi noārdīt antivielu komponentu, atvieglojot kravas izdalīšanos. Šīs sistēmas ir būtiskas, lai novērtētu ADC farmakokinētiskās īpašības, izmantojot nesadalāmus saites.

Atslēgas vārdi: ADC Linker, kravas izlaišana, aknu lizosoma, lizosomu stabilitāte, lizosomu katabolisms, katepsīns B, DS8201A, GGFG - DXD