Viens - apturēts produkts: risinājums - vitro ADC pētījumam

Antiviela - Narkotiku konjugāts (ADC) ir salīdzinoši jauna veida biotehnoloģijas zāles, kas savieno mazu molekulu terapeitiskos savienojumus ar linkeru mērķauditorijas atlasi antivielām/antivielu fragmentu. Šī konjugācija var ne tikai uzlabot zāļu stabilitāti, kā arī mērķtiecīgu precizitāti, bet arī samazināt klīnisko toksicitāti un blakusparādības, tādējādi uzlabojot zāļu terapeitisko indeksu. Viena no galvenajām ADC priekšrocībām ir tā, ka tai ir terapeitiskā ietekme uz tradicionālajām mazo molekulu zālēm un antivielu specifika, tāpēc to galvenokārt izmanto mērķtiecīgai anti - audzēja ārstēšanai.

1. 1. ADC struktūras sastāvs

ADC sastāv no trim daļām: antivielu/antivielu fragments, saites un mazu molekulu savienojums. Antivielu daļa parasti ir endocitizēta: tās galvenā funkcija ir starpināt antivielu - Atkarīgā šūnu fagocitoze mērķa veidā. Linkeram jābūt pietiekami stabilam cirkulācijai, lai atbalstītu zāles no degradācijas vai vismaz samazinātu noārdīšanos pirms mērķa orgāna sasniegšanas. Pēc iebraukšanas mērķa orgānā ātri izdalās aktīvie mazo molekulu savienojumi, lai radītu farmakodinamisko iedarbību uz mērķa šūnām.

Pēc tam, kad ADC nonāk ķermenī, tie var saistīties ar antigēniem uz mērķa šūnu virsmas ar to monoklonālo antivielu norādījumiem un tiek tālāk pārnesti mērķa šūnās. Pēc ieejas šūnās (galvenokārt lizosomās) ADC var atbrīvot mazu molekulu toksīnus vai toksīnu analogus (t.i., efektoru molekulas) ar ķīmisku/fermentatīvu darbību, lai “nogalinātu” mērķa šūnas. Lai arī ADC apvieno monoklonālo antivielu augstas specifiskuma priekšrocības un spēcīgu mazu molekulāro toksīnu citotoksicitāti, tie arī rada daudz izaicinājumu saviem farmakokinētiskajiem pētījumiem.

1. attēls ADC zāļu struktūra

2. 2. ADC farmakokinētiskās īpašības

Attiecībā uz molekulmasu un telpisko tilpumu antivielas galvenokārt veido ADC struktūru. Kopumā ADC piemīt daudzas farmakokinētiskās īpašības, kas līdzīgas pašas antivielu īpašībām. Tā kā ADC ir 3 molekulu kombinācija, katra komponenta klātbūtne un izplatība kopā ar tā metabolītiem ir jāizpēta vienlaicīgi.

Tāpēc ADC farmakokinētikas pētījums ir grūtāks nekā tradicionālās anti - audzēja zāles - parādība, kas galvenokārt atspoguļojas absorbcijas, izplatīšanas, metabolisma un izdalīšanās (ADME) procesā. ADC tiek ievadīts ar injekciju, tāpēc tā sadalījums ir līdzīgs antivielu zālēm. Tie ir īpaši sadalīti antigēniem audos ar lielu asiņu tilpumu, piemēram, aknām, nierēm un citiem orgāniem. Aknas ir lielākais narkotiku metabolizējošais orgāns cilvēka ķermenī. Kad ADC nonāk lizosomā (vai paskābināts aknu homogenāts), mazu molekulu komponenta un farmakoloģisko metabolītu toksisko iedarbību izdalās no ADC un pēc tam metabolizē ar citohroma P450 enzīmu aknās. Vienlaicīgi var notikt arī zāļu mijiedarbība, kas rodas fermentu indukcijas vai fermentu kavēšanas rezultātā.

Galu galā pēc ADC metabolisma daži brīvi efektīvi mazas molekulas, mazu molekulmasas peptīdi, aminoskābe - saistītās efektora molekulas un mazas molekulmasas antivielu metaboliskā fragmenti var izdalīt fekālijās ar glomerulāras filtrācijas vai transportēšanas starpniecības starpniecību.

2. attēls Funkcionālais mehānisms ADC Narkotikas

（Avots ： Acta Pharm Sin B. 2020 SEP; 10 (9): 1589 - 1600）

3. 3. “Viens - aptur” risinājums - ADC pētījumā -

Tehniskās vadlīnijas ADC klīniskajiem pētījumiem, ko izdod narkotiku novērtēšanas centrs (CDE), izvirza atbilstošas ​​prasības uz ADC pētījuma pētījumu stratēģiju un pamata sistēmu klīniskajā stadijā, un uzsver nepieciešamību - vitro un - vivo pētījumos par farmakoloģisko mehānismu un farmakodinamisko ietekmi uz ADC.

Lai apmierinātu klientu vajadzības pēc ADC - vitro pētījumu sākuma klīniskajā stadijā, iPhase kā bioloģisko reaģentu līderis inovatīvu zāļu - vitro pētījumos ir izveidojis "vienu - apturētu" produkta risinājumu - ADC - vitro pētījumos. ADC izstrādei pirmais solis ir noteikt īpašo kravas izlaišanas veidu, un parasti in vitro kravas slodzes izdalīšanās tests tiek veikts aknu S9 frakcijas, lizosomu vides, paskābinātu aknu homogenāta vai mērķa šūnu inkubācijas sistēmā. Otrkārt, lai pievērstos ADC sarežģītajām farmakokinētiskajām īpašībām, iPhase ir izstrādājusi pilnu multi - ģints, vairāku - klases un vairāku - orgānu administratoru produktu klāstu klientiem, no kuriem izvēlēties, lai atbalstītu narkotiku metabolisma sākotnējo skrīningu.

Piemērotība

Produkti tiek iegūti no oficiālajiem avotiem ar skaidru, izsekojamu izcelsmi.

Drošība

Dzīvniekiem tiek pārbaudīti infekcijas līdzekļi, lai nodrošinātu produkta kvalitāti un drošību.

Augsta tīrība

Šūnu tīrība var sasniegt vairāk nekā 90%.

Augsta dzīvotspēja

Šūnu dzīvotspēja var sasniegt vairāk nekā 85%, lai apmierinātu klientu vajadzības.

Augsts reģenerācijas ātrums

Saldēšanas atjaunošanās līmenis var pārsniegt 90%.

Pielāgojams

Mēs varam sniegt pielāgotu pakalpojumu retākām sugām un audiem atbilstoši klienta īpašajām vajadzībām.

Zemāk ir saraksts ar dažiem iPhase produktiem.