Fampiharana ny Cytochrome P450 (Cyp450) sy UDP - GlucuRonosyltransferase (UGT) Enzymes ao anaty zava-mahadomelina - Fandikan-teny momba ny fanafody

Teny manan-danja: zava-mahadomelina (ddi) zava-mahadomelina, cytochrome p450 (Cyp450 Enzyme), UDP - GlucuRonosyltransferoSe (ENZYME ENZYME METABOLIC CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• Mamokatra iphase

FANAMARIHANA: Ny enzimme Cyp dia matetika ampiasaina amin'nyRafitry ny regeneration nadph/ NadphSYPBS
Ny enzymes ugt matetika dia ampiasaina amin'nyRafitra fanamafisana UGTary PBS.

Ny metabolism dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fiafaran'ny zava-mahadomelina, miantraika amin'ny faneken'izy ireo manerana ny vatana ary noho izany dia misy fiantraikany amin'ny toerana sy ny fiantraikany. Izany dia mitranga amin'ny atiny, fa mety hitranga koa amin'ny taova avo be. Ny fandinihana natao tato ho ato dia nanambara ny fisianana sy ny maha-zava-dehibe ny fototry ny metabolizing Metabolizing (DME) ao amin'ny atidoha.Cytochrome P450 Enzyme (Cyp)SYUDP - GlucuRonosyltransferase (UGT) dia mpandray anjara lehibe amin'ny zava-mahadomelina zava-mahadomelina ao anatin'ny rafi-pitatitra afovoany (CNS).

• Cytochrome P450 (Cyp)

Ny Cytochrome P450 dia manjakazaka amin'ny phase i metabolism (oxidation, fampihenana, hydrolysis), kaonty mandritra ny 75% amin'ny metabolism rongony. Ny subtypes key dia ahitana ny cyp3a4 (metabolism) 50%) sy ny cyp2d6 (20% metabolism). Niova ny zava-mahadomelina lipofôlika ho metabolita polis ny Cyp, mampiroborobo ny fandroahana.

Ny hepatocytes voalohany dia hepatocytes mitokana mivantana avy amin'ny aty olombelona na biby, ary lasa maodely tiana ho an'ny fikarohana metabolism ny zava-mahadomelina noho ny fitehirizan-dry zareo ny fihoaram-pefy ny hetsika an-keriny sy ny fomba fiasa. Ny modely hepatocytes voalohany dia ny modely fanombanana be dia be indrindra ho an'ny fampidirana Cyp EnziMe amin'ny indostria, akademia ary masoivoho mifindra monina. Amin'ny maha-rafitra sela, ny hepatocyte olombelona dia ahitana ny mpikatroka nokleary, mpiara-miasa sy ny fampirimana, ny kompy ary ny mpanentana, ary koa ny angovo azo avy amin'ny rongony ary afaka manitsy ny fampidirana zava-mahadomelina sy ny metabolites.

• UDP - GlucuRonosyltransferase (UGT)

UDP - GlucuRonosyltransferases dia dingana voalohany ⅱ Enzime izay mampiasa ny siramamy glucakuronika ho mpamatsy siramamy mba hamatorana ny asidra glucuonika miaraka amin'ny vondrona glucakuronika miaraka amin'ny vondrona exogenus sy ny politikany, hampiroborobo ny fanadiovana. Ny olombelona ugt dia miparitaka be ary aseho amin'ny tavy toa ny atiny, tsinay kely, voa, kibo, kibo ary havokavoka. Ny atiny no taova lehibe ao amin'ny vatan'olombelona izay miatrika ny fanehoan-kevitra ao amin'ny asidra glucakika, ary ny hevi-diso indrindra dia aseho ao amin'ny atiny. Ugt1a7, ugt1a8, ugt1a10, ary ugt2a1 dia zaraina amin'ny tavy adtrehepatic, ary ny fanehoan-kevitra glucucuronika misy ny fanehoan-kevitra amin'ny asidra glucuonic izay mitranga amin'ny tavy mifaninana dia mifandray amin'ny fakana an-keriny sy fanakanana ny zava-mahadomelina.

• Fampiharana fototra amin'ny fampandrosoana ny zava-mahadomelina

Ao amin'ny Modely Vitro: Cyp na ENGT Enzymes toy ny ozatoana / hepatocytes voalohany dia ampiasaina amin'ny fanandramana Microsomes / hepatocytes mba hanombanana ny zava-mahadomelina sy ny zava-mahadomelina. Mampiasa ireo sela novaina hozatra mba haminavina ny tsy fitovian'ny metabolika klinika.

Zava-mahadomelina - Fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina (DDI)Fianarana: Mitondrà fanandramana amin'ny fanandratana Cyp Hita hahitana raha nanakana ny zava-mahadomelina kyp Enzymes (toy ny Cyp3A4, Cyp2c9) ary maminavina ny risika DDI. Manaova fanandramana qut ugt hanombatombana ny vokatry ny zava-mahadomelina amin'ny hetsika UGT. Fitadiavana ny vokatry ny fanafody amin'ny zava-mahadomelina amin'ny Cyp / UGT amin'ny alàlan'ny famakafakana hepatoocytes voalohany.

Fampivoarana ny fomba famakafakana biolojika: Ny fandalinana ny fandinihana ny Cyp sy ny Angzy dia mitendry andraikitra lehibe amin'ny fampandrosoana sy ny fanamarinana momba ny metabolisma sy ny pharmacokinetic (dmprmacokinetic (dmprmacokinetic (dmprmacokinetic). Ampiasao ny Matrices biolojika misy metabolites Cyp / UGT (toy ny bile sy ny ranon-dra) ho an'ny fanombanana ny matotra, optimize lc -

Fikarohana polymorphism Genetic: UGT1A1 sy ny fototarazo hafa izay mifehy ny fanehoana ny Ext Enzyme Expression dia manan-danja tafiditra ao amin'ny tsingerin'ny metabola olombelona. Miaraka amin'ny fampandrosoana ny pharmacogenomika, dia hita fa ny polymorphisme genetika dia mifandraika amin'ny ambaratonga metabolisma sasany, izay misy fiantraikany amin'ny fisehoana, fampandrosoana ary ny lafiny maro.

Fianarana momba ny fahasamihafana samihafa: Ampitahao ny tsy fitovian'ny hetsika ao amin'ny Cyp Enzyme amin'ny hepatoocytes voalohany amin'ny alàlan'ny olombelona, ​​voalavo ary alika, ary manatsara ny paikadin'ny tetezamita amin'ny fampiasana klinika.

• Enzime inhibition

ENZYME MAMPISORONANAEnzime inhibitionManondro ny toe-javatra iray izay ahafahan'ny sôdôla sasany dia afaka manakana ny hetsika ny angovo metabolika Cyp450 sasany, ka mihena ny fihenan'ny haingam-pandeha, ary mitombo ny fisafidianana ny zava-mahadomelina sasany rehefa ampiasaina amin'ny fampiroboroboana ny fiarovana. Raha ny filazan'ny mekanika isan-karazany ny fampiakarana, ny fiantraikan'ny zava-mahadomelina amin'ny fampirimana amin'ny enz450 anz450 dia azo zaraina ho amin'ny fampiatoana sy fotoana hiverenana amin'ny fotoana - Ny fampiatoana ny fotoana, izay fantatra ihany koa amin'ny fampiatoana tsy azo ovana, dia manondro ny fananganana saro-pady eo anelanelan'ny zava-mahadomelina sy ny enzim-borona amin'ny alàlan'ny fatoram-bidy, ka vokatry ny tsy fanarahan-dalàna tsy azo ihodivirana. Ny fiantraikan'ny fanelingelenana amin'ny fampiatoana ny anzima dia tsy nanjavona avy hatrany taorian'ny nanesorana ny inhibitor, fa fampirantiana fotoana - Toetra mampientam-po.

• Fianarana an-tsokosoko Cyp450 Enzyme Metotyping

Amin'izao fotoana izao, misy fomba telo lehibe indrindra hamantarana ny zavona metobola Enzyme an'ny Cyp450: Fomba fampirimana voafantina, fomba famerenam-bidy ho an'ny Humb450 Cyp450 Isoenzyme fomba, ary fomba famakafakana fanitsiana. Ny fomba fampirim-bidy voafantina dia azo zaraina amin'ny fomba fanentanana simika sy ny fomba fampirantiana antibody. Izy io dia mitaky ny fandrefesana ny hetsika metabolika amin'ny otrikaretina olombelona amin'ny zava-mahadomelina miaraka amin'ny zava-mahadomelina miaraka amin'ny andian-tsarimihetsika simika cyp450, mba handraisana ny subty ny simika ao amin'ny MGrosomes, ary manisa ny isan-jaton'ny havana sy ny fakana an-keriny phenotype metabola. Anisan'ireny, ny fomba fanentanana simika dia nampiasaina be noho ny fandidiana tsotra sy ny vidiny mora.

• Famaranana

Ny enzymes sy ny enzimme urzymes, toy ny rafitra fototry ny zava-mahadomelina, dia manjaka amin'ny alàlan'ny fanehoan-kevitra i (fanehoan-kevitra, (glucuconidation) Subtypes toy ny Cyp3a4 sy Cyp2D6, miaraka amin'ny enzymes toy ny UGT1A1 sy UGT2B7, mamorona tambajotra metabola sarotra. Ny tsy fitovian'izy ireo (toy ny polymorphism sy ny karazana polymorphisma) dia mety hamakafaka tsara amin'ny alàlan'ny hepatoocytes voalohany sy ny lc - Technology MS / MS, manome fanohanana ny angon-drakitra momba ny zava-mahadomelina.

Reference

Zhang, M., Rottschäffer, V., & CM LANGE, E. (2024). Ny mety ho fiantraikan'ny zava-mahadomelina sy ny UGT - Metabolizing Enzym ao amin'ny fiparitahan'ny atidoha. Famerenam-bolo ny metabolism, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (Cyp) sy UDP - GlucuRonosyltransferase (UGT) anzima: anjara asan'ny metabolism, polymorphism, ary fampahafantarana ny fandraisany anjara amin'ny metabolism. Ao amin'ny Fivoarana ao amin'ny famakafakana pharmaceutical sy biomedical (Vol. 6, p. 295 - 336). 336). Asably.