Ao amin'ny fanombanana vitro ao amin'ny Vitro zava-mahadomelina: Mikaroka ny anjara asan'ny ABC Vesicles sy Slc Transporter Slell

Keywords: ATP - Mamatotra Cassette (ABC Transporter, SLC Transporter, Mdr1 (P - GP), MDM, Transport Awaritifiantoka Maneso, maneso ny transporter.

Vokatra Iphase

lafika

Ao amin'ireo mpikaroka momba ny klinika dia matetika mampiasa zava-mahadomelina marobe miaraka, ary ireo zava-mahadomelina ireo dia mety hamokatra zava-mahadomelina - Ny fifaneraserana zava-mahadomelina (DDI) izay mety hiteraka fanehoan-kevitra ratsy na manova ny fahombiazan'ny fitsaboana. Ny fanombanana DDI matetika dia manomboka amin'ny fitiliana vitro mba hamantarana ireo antony mety hisy fiantraikany amin'ny toe-javatra mety hitranga amin'ny fomba mety ho an'ny Ddi Ddi. Ny enzym metabolizing dia efa ela no nifantohan'ny fikarohana ddi. Tao anatin'ny taona vitsivitsy izay, miaraka amin'ny fampandrosoana ny teknolojia biolojika molekiola, ny fandrosoana lehibe dia natao tamin'ny fandalinana tao amin'ny vitro zava-mahadomelina, ary ny maha-zava-dehibe ny fanombanana ny vitro dia nahasarika ny ddis transporter.

Ireo mpandeha sy ny andraikiny

Ny transporter dia manondro proteinina transmembrane manerana ny membra misy tavy isan-karazany izay manelanelana ny fidirana sy ny fivoahana ireo akora endogenous na exogenous na exogenous ao sy ny membra biolojika. Ao amin'ny vitro zava-mahadomelina dia teny iray amin'ny proteinina izay mandray zava-mahadomelina amin'ny santionany, misy ao amin'ny sela sela misy ny tavy na ny taova, ary makà ny fiasan'ny fitaterana zava-mahadomelina, anisan'izany ny fianakaviana roa: ny ATP - Mamehy Cassette (ABC)Superfamily sy solute Carrier Superfamily (fitaterana SLC), izay manjaka amin'ny fizotran'ny fitaterana zava-mahadomelina.

ABC Transpersersdia ATP - Ireo mpandeha miefatra izay mavitrika dia mamindra ny substrates isan-karazany (oh. Izy ireo dia manao anjara fototra amin'ny fanoherana zava-mahadomelina, metabolisme ary detoxification sela.SLC TranspersersNy mpitatitra mavitrika indrindra na manam-pahaizana indrindra indrindra izay manelanelana ny hetsiky ny fitondra-tena toy ny glucose, asidra amine, ary neurotransmitters. Tsy toy ny mpiasan'ny ABC, tsy mitaky mivantana izy ireo fa miankina amin'ny gradients Ion.

Ny mpitatitra izay ny fanafody fanelanelanana dia ny pra-glycoprotein (p - GP), na Multi - Fanoherana ny zava-mahadomelina 1 proteinina (MDR1), proteinina fanoherana ny homamiadana (BCRP). Mpikambana ao amin'ny Atp - Mamehy ny mpiasan'ny transporter (ABC) izy ireo, izay mampiasa ny angovo amin'ny ATP hydrolyzed ho an'ny fitaterana zava-mahadomelina sy ny zavatra endogenus. Ny mpitatitra izay manelanelana ny fidiran'ny zava-mahadomelina ao anaty sela dia afaka mandray ny santionany amin'ny toerana kendrena mba hampitondra ny voka-dratsin'ny mpikambanto (Oatsy), ny OTS Transfer

Ireo mpiasan'ny fanalahidy sy ny andraikiny:

• -BSEP(Paompy vita amin'ny sira bile):Ny fitsikerana amin'ny tsiambaratelo asidra bile ao amin'ny atiny, ny Dysfunction BSEP Bsep dia mifandray amin'ny aretin'olom-borona. Zava-mahadomelina - induced -- mety hiteraka hepatotoxicity ny fampiroboroboana bsep.
• -BCRP(Proteinina fanoherana ny homamiadana):Ny BCRP dia misy fiantraikany amin'ny biaminan'ny sôgôotherapeutika sy antonony, manondrana substrate amin'ny sela sy ny fitaomam-po sy ny ra -
• -Mate1 / Mate2 - K(Multidrug sy Toxin proteinina fanesorana):Any amin'ny tranom-borona renal sy hepatic, mate1 sy vava2 - k excrete zava-mahadomelina, miasa synergistically miaraka amin'ny oct2 hanelanelana ny tsiambaratelo.
• -Oatp1b1(SLCO1B1):Mpitondra hepatic Uptake mitsikera ho an'ny fanadiovana Statin. Oatp1b1 dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fanelanelanana ny fiakaran'ny seho endogenous toy ny asidra bilirubic, Bilirubin, steroid hormouns, ary koa ny famafana ny zava-mahadomelina isan-karazany, antibiotika, antibiotika, antibiotika, antigisitra, ary antigances, antigiftika, antigiftika, antigiftika, antigisantika, antigifé, ary antiganciands, antigifé, ary ny fanafody antiotika, antibiotika, antigiftika, antigiska, ary antiganciands, ary antiganciands, antibiotika, antigiftika, antigiftics, antigiftika, antigiska, ary antiganciands, ary antiganciands, antiganciand, antigiftics, antigiftics, antigiftika, antigifés, ary antiganciands, antigifé, ary antiganciands, antigiska, ary antiganci.
• -Oat1(SLC22A6):Mihoatra ny anton-tariby, anisan'izany ny mpifaninana sy Nsaids, voahosotra ny loza nindramina.

Fanafihana ny transporter sy DDI

Fanafarana transporterdia lafiny iray manan-danja amin'ny fampandrosoana ny zava-mahadomelina. Ny fampiroboroboana ny transporter dia mitendry zava-mahadomelina amin'ny zava-mahadomelina - Fifaneraserana zava-mahadomelina (DDI) amin'ny fiatraikany, ny fizarana, ny metabolism, ary ny fanakonana ny Co - Ny fampirantiana ny efflux trafika toy ny MDR1 (P - GP) sy BCRP dia mety hampihena ny fanesoana ny zava-mahadomelina, izay mety hiteraka fifangaroana avo lenta sy rafitra avo kokoa. Toy izany koa, ny fanentanana ireo mpitatitra miakatra toa ny Oatp1b1 dia mety hampihena ny fanadiovana zava-mahadomelina, raha toa ka manelingelina ny fitaterana bile asidra ny bsep, ary mamporisika ny loza ateraky ny cholestasis. Ankoatr'izay, transporers toa an'i Mate1, Maty2 - K, ary Oat1, izay tena ilaina amin'ny fanafoanana ny zava-mahadomelina, rehefa miorim-paka, dia afaka manova ny fandroahana ny renal ary mandray anjara amin'ny fanangonana zava-mahadomelina. Amin'ny modely vitro, anisan'izanyMdck IISYCaco - 2Ny tsipika sela dia ampiasaina betsaka amin'ny fanombatombanana ireo fifaneraserana an'arivony, manome ny fomba fijery tena ilaina amin'ny DDI mety mandritra ny fampandrosoana ny zava-mahadomelina.

Amin'ny Models Vitro ho an'ny fandalinana ny transporter

Fahatakarana ny asan'ny transporter sy ny faminaniana momba ny transporter - DDIS miantehitra amin'ny Modely sela manokana. Ampiasao ny mpikarokaHek293 manesoNy sela ho fifehezana ratsy, miantoka fa ny fitaterana voamarina dia noho ny transporter manokana. Ny fanesoana hek293 dia manome endrika tsy miovaova, raha toa kosa ny fanesoana hek293 dia mijanona ho ivon'ny fanamafisana manokana ny fanandramana. Ny fomba iray dia mampiasamembrane vesiclesAvy amin'ny sela tsy manam-petra ny fitaterana, matetika mitoka-monina amin'ny sela maneso hek293. Toy izany koa,Mock SLC TransporterModels dia manakiana ny fanavahana ny hetsika fitaterana manokana avy amin'ny Uptake Nonspecific. Manamafy ny fanesorana ny transporter Assays izay nanamarina fa ny hetsika substrate dia mpitrosa - Miankina, ary ny fanandramana Mock SLC Transporter dia manamafy ny fahatokisan'ny modely. Ity fomba roa ity amin'ny alàlan'ny hek293 Mock sy ny Mock SLC Transporter dia manatsara ny fahafahantsika mianatra Atp - Fitaterana tsy miankina tsy misy fitsabahana amin'ny metabolism.

Ny CACO - 2 andalana 2, avy amin'ny Colon Colinoma, dia modely mahazatra iray ampiasaina hanoherana ny fidiran'ny zava-mahadomelina. Ny fahafahany manavaka ny enterocyte - toy ny sela izay maneho ny mpitatitra isan-karazany, toa ny p - GP sy BCRP-mahatonga azy ho sarobidy amin'ny fanombanana ny fahazoan-dàlana sy ny fifaneraserana mety hitranga sy ny fifaneraserana.

Ankoatr'izay, Transporter - Modely manokana toa ny sela BCRP izay maneho ny sela ny fanadihadiana momba ny substrate manokana, ny fihetsika kinetika amin'ny fitaterana zava-mahadomelina, ary ny halehiben'ny fanelingelenana dia afaka manova ny asa fitaterana. Rehefa atambatra amin'ny angon-drakitra avy amin'ny vesikular Assays, ireo rafitra finday ireo dia manome fomba feno ao amin'ny dinamika an'ny transporter - fironana zava-mahadomelina.

Famaranana

Raha fintinina, ny fahalalana ny fifandraisan'ny Britrancer dia tena ilaina amin'ny fanokanana ny fiarovana ny zava-mahadomelina sy ny fahombiazana. Transporers toy ny MDR1 (P - GP), BCRP, ary BSEP miaraka amin'ny Transporters Uptake sy Oat1 Slc sy Oat1 SLC Transporter Play Grarmacokinetics amin'ny fanafody zava-mahadomelina. Ny fampiasana ny Models Vitro dia misy ny MDCK II, CACO - 2, ny BCRP dia maneho ny sela MDM II dia manome endrika sela henjana ny fomba fiatrehana ny fifaneraserana amin'ny rongony sy ny firongatry ny zava-mahadomelina. Ireo fahitana ireo dia sarobidy amin'ny fanokanana ny fahombiazan'ny zava-mahadomelina sy ny fiarovana amin'ny toe-javatra klinika.