Распрснување на врската и ослободување на оптоварување во лекови АДЦ
Антитела - Конјугати со лекови (АДЦ) се потпираат на специјализирани врски кои ги поврзуваат таргетирањето на антитела со мали - молекули токсински токсин. Овие врски се категоризираат како расцепување или не - расцеп, во зависност од тоа како тие се деградираат во ќелијата.
Расчистувачки врски
Заклучните врски се дизајнирани да бидат хемиски нестабилни, искористувајќи ги разликите помеѓу екстрацелуларните и меѓуклеточните состојби како што се нивото на pH и потенцијалот на редокс. Тие исто така можат да бидат ензимски деградирани во лизозомите.
Хемиски расцеп -врски првенствено вклучуваат киселини - чувствителни врски (како што се обврзници од перилен или карбонат) и намалени врски (како што се дисулфидни врски). Киселина - чувствителни врски се распаѓаат во кисели околини, конкретно во ендозомите (pH 5,5–6,2) и лизозомите (pH 4,5–5,0), предизвикувајќи ослободување на оптоварувањето.
Друг клучен вид на расцеп на врската е ензимот - чувствителен врски, кој е поделен со интрацелуларни хидролитички ензими. Меѓу нив, врските засновани на пептид - ја олеснуваат интернализацијата на лековите на АДЦ преку ендоцитоза и се потпираат на лизозомски катепсини за расцеп. Заеднички ензим - чувствителни врски вклучуваат GGFG (Gly - gly - phe - gly) и vc (val - cit) врски. Поврзувачот на GGFG е особено одговорен на катепсин L, што овозможува скоро целосно ослободување на DXD од ADC во рок од 72 часа, додека катепсин Б покажува минимална активност во овој процес. Како и да е, и линкерите GGFG и VC се подложени на расцеп со катепсин Б во лизозоми или ендозоми на клетките на туморот, обезбедувајќи ефикасно ослободување на лекови.
Во споредба со киселината - расцеп и глутатион (GSH) - распрскувачки врски, врската GGFG нуди поголема стабилност во крвотокот, минимизирајќи го ненамерното ослободување на оптоварувањето и ја подобрува безбедноста на лековите. Слично на тоа, VC -врската останува стабилен во плазмата и ефикасно го ослободува лекот во клетките на туморот, обезбедувајќи насочена испорака.
Бидејќи врската што може да се расчисти се разликува во механизмот, изборот на вистинскиот систем на расцеп е клучно за ефикасно тестирање на лекови. Вообичаени ин витро системи за тестирање за ослободување на оптоварување вклучуваат закиселен хомогенат на црниот дроб (pH 5.0–6,0), закиселена фракција на црниот дроб S9 (pH 5.0–6,0), лизозоми на црниот дроб, клетки на туморот и специфични ензими како што се катепсините Б, М и Л, глукуронидаза, глутатион (Гш) и Лега. Изборот на системот зависи од видот на врската што се тестира
Не - расцеп -врски
Не -- расчистувачките врски зависат од целосното распаѓање на ADC антитела со цитоплазматски и лизозомски протеази, на крајот ослободувајќи го товарот прикачен на производ за деградација на антитела. Како и да е, нивната ефикасност многу се потпира на висок израз на антиген во клетките на туморот и силната способност за интернализација на конјугираниот лек за да обезбеди ефикасно ослободување на оптоварувањето.
За ин витро студии, системите за тестирање, како што се закиселени хомогени на црниот дроб, закиселена фракција на црниот дроб S9, а лизозомите можат ефикасно да ја деградираат компонентата на антителата, олеснувајќи го ослободувањето на оптоварувањето. Овие системи се од суштинско значење за проценка на фармакокинетичките својства на АДЦ со употреба на не - расцеп на врски.
Клучни зборови: ADC Linker, ослободување на товар, лизозом на црниот дроб, стабилност на лизозом, лизозомски катаболизам, катепсин Б, DS8201A, GGFG - DXD
Време на објавување: 2025 - 03 - 21 12:00:09