Транспортерите и нивните улоги во фармакологијата

Транспортери и нивните улоги

Транспортерите се широка класа на трансмембрански протеини кои ја опфаќаат клеточната мембрана на многу ткива и играат суштинска улога во контролирањето на премин на ендогени (природно што се случуваат во рамките на организмот) и егзогени (странски) супстанции. Овие интегрални мембрани протеини делуваат како молекуларни чувари за да ја регулираат внатрешната клеточна околина со обезбедување дека основните хранливи материи, метаболити и хормони влегуваат во клетката, додека токсичните соединенија и лекови се исцрпуваат, честопати против нивниот градиент на концентрација. Во контекст на фармакологијата, „транспортерите на лекови“ генерално се однесуваат на оние протеини кои користат специфични механизми за движење на терапевтски агенси низ биолошките бариери. Две главни семејства доминираат во овој процес: супер -семејна касета за врзување на АТП -

Транспортери на АБЦ: АТП - управувани чувари

Транспортерите на ABC се примарни активни транспортери кои ја искористуваат енергијата од АТП хидролизата за да преместат широк спектар на подлоги - како што се јони, липиди, пептиди и лекови - атрос клеточни мембрани, дури и против градиенти на висока концентрација. Белечарот на овие транспортери е нивниот високо конзервиран нуклеотид - врзувачки домени (NBDs) кои го врзуваат и хидролизираат АТП, и нивните повеќекратни домени на трансмембрана (TMD) кои обезбедуваат подлога - специфичен премин. Нивната енергија - зависна функција е клучна не само за одржување на клеточна хомеостаза и учество во метаболички детоксикација, туку и за придонес кон отпорност на лекови. На пример, со активно ефлуксирање на хемотерапевтски агенси надвор од клетките на ракот, тие ја намалуваат интрацелуларната концентрација на лекови, а со тоа ја намалуваат терапевтската ефикасност и доведуваат до отпорност на мулти -лекови (МДР).

Транспортери на SLC: Оленети и секундарни активни системи

За разлика од транспортерите на ABC, членовите на Solute Carrier (SLC) супер -семејството обично не бараат директна хидролиза на АТП. Наместо тоа, транспортерите на SLC функционираат претежно како секундарни активни или олеснети транспортери. Тие ги експлоатираат постоечките електрохемиски градиенти - честопати генерирани од јонски пумпи - да го возат навлегувањето или ослободувањето на подлоги како што се гликоза, аминокиселини, невротрансмитери и разни органски јони. Многу лекови кои се хидрофилни или покажуваат ниска пропустливост на пасивна мембрана зависат од овие транспортери за влез на мобилни телефони и последователна активност. Бидејќи тие се водени од јонски градиенти отколку од АТП, транспортерите на SLC обично нудат високо регулирано средство за постигнување на специфичноста на подлогата и насочен транспорт што е клучно за физиолошки и фармаколошки процеси.

Ефлукс на лекови наспроти навлегување: Функционална специјализација

Во целокупната шема на транспорт на лекови, одредени транспортери се специјализирани за ефлукс на лекови, додека други го олеснуваат внесувањето на лековите. Транспортерите на ефлукс, главно од семејството ABC, користат АТП хидролиза за активно отстранување на соединенијата од клетките. Оваа функција е од витално значење за ограничување на апсорпцијата на бариералните ткива и за заштита на чувствителните органи. Превозот на внесување, претежно во семејството SLC, испорачува лекови и ендогени молекули во клетки, обезбедувајќи ја нивната биорасположивост и овозможувајќи им на нивните наменети фармаколошки активности на целните места. Заедно, координираното дејство на транспортерите на ефлукс и навлегувањето ја одредува концентрацијата на плазмата, дистрибуцијата и профилите на елиминација на многу терапевтски соединенија, со што влијаат врз ефикасноста и токсичноста.

Клучни транспортери и нивните улоги

MDR1 (P - гликопротеин, ABCB1)

Бидејќи еден од најшироко проучените транспортери на ABC, MDR1 (попознат како P - gp) е претежно изразена во бариери, како што се цревата, црниот дроб и крвно -мозочната бариера (BBB). Со активно пумпање лекови и ксенобиотици надвор од клетките, P - GP ја ограничува оралната апсорпција на лекови и обезбедува брза елиминација од централниот нервен систем. Клинички, прекумерната експресија на p - gp кај туморите е значаен придонес за отпорност на мулти -лекови, предизвик што бара или употреба на алтернативни терапевтски стратегии или коадминистрација на хемосензибилизатори кои ја инхибираат неговата функција. Способноста на P - GP да транспортира широк спектар на структурно неповрзани соединенија - од антиканцерогени агенси до антибиотици - ја илустрира својата клучна улога и во заштитната физиологија и во фармакотерапијата.

BSEP (пумпа за извоз на жолчка сол, ABCB11)

BSEP е црн дроб - специфичен ABC транспортер кој е од витално значење за правилно лачење на жолчните киселини од хепатоцитите во жолчните канали. Овој процес е од суштинско значење за варење и апсорпција на диетални масти и за одржување на хомеостазата на жолчката киселина. Нарушување на функцијата BSEP - без разлика дали преку генетски мутации или лекови - индуцирана инхибиција - може да резултира во холестаза, состојба која се карактеризира со нарушен проток на жолчката. Холестатските заболувања на црниот дроб можат да напредуваат во тешка хепатотоксичност, со што БСЕП е критична цел и за скрининг на потенцијални хепатотоксични лекови и за развој на терапевтика за лекување на холестатични состојби.

BCRP (протеин за отпорност на рак на дојка, ABCG2)

BCRP е уште еден ATP - зависен транспортер на ефлукс кој е широко изразен во ткива како што се плацентата, црниот дроб, цревата и бариерата на крвно -мозокот. Во контекст на диспозиција на лекови, BCRP ја ограничува системската изложеност на терапевтски агенси, вклучувајќи хемотерапевтика и антивирусни, со испумпување на нив од клетки. Неговата стратешка локализација во бариералните ткива помага во заштитата на фетусот и мозокот од ксенобиотици. Генетските варијации или дисрегулираниот израз на BCRP можат да ја променат биорасположивоста на лекот и да бидат вмешани во отпорност на хемотерапија, што го прави клучен фактор во персонализираната медицина и фармакокинетичкото профилирање.

MATE1/MATE2 - K (протеини со мултидри и токсин)

Овие транспортери се дел од супер -семејството на SLC и првенствено се изразени во бубрежни и хепатални ткива. Mate1 и Mate2 - K работат во врска со базолатерално лоцирани транспортери на органски катјони (како што се октомври во бубрезите) за да посредуваат во излачувањето на позитивно наполнети лекови и токсини. Со екструдирање на катјонските подлоги во урината или жолчката, овие протеини помагаат во одржување на клиренсот на лекови и да се минимизира системската токсичност. Нивниот функционален интегритет е од суштинско значење за спречување на акумулација на лекови, што може да доведе до несакани дејства, вклучително и нефротоксичност.

OATP1B1 (органски анјонски транспорт полипептид 1B1, SLCO1B1)

Претежно е изразена на синусоидната мембрана на хепатоцитите, OATP1B1 е клучен транспортер на внесување, одговорен за хепаталниот клиренс на различни лекови, вклучувајќи статини, антибиотици и антиканцерогени агенси. Овој транспортер исто така игра клучна улога во внесувањето на ендогени соединенија како што се билирубин, стероидни конјугати и тироидни хормони. Варијантите во генот SLCO1B1 можат значително да влијаат врз фармакокинетиката на лекови, на пример, со промена на стапките на дозвола на статините и зголемување на ризикот од миопатија. Како резултат на тоа, OATP1B1 е централен фокус во фармакогеномиката и персонализираната медицина.

OAT1 (органски транспортер на анјон 1, SLC22A6)

OAT1 главно се изразува на базолатералната мембрана на бубрежните проксимални клетки на тубулите и е одговорен за внесување на широк спектар на органски анјони од крвотокот. Овие подлоги вклучуваат не само ендогени метаболити - како што се урати и циклични нуклеотиди - туку и егзогени соединенија како антивирули, не - стероидни анти - воспалителни лекови (НСАИЛ) и токсини на животната средина. Варијациите во функцијата или изразот OAT1 можат да влијаат врз фармакокинетиката на лекови и да придонесат за нефротоксичност предизвикана од дрога. Централната улога на транспортерот во бубрежниот клиренс го прави важен маркер за предвидување и управување со несакани реакции на лекови во бубрезите.

Резиме и клинички импликации

Заедно, овие транспортери оркестрираат комплексна мрежа на апсорпција, дистрибуција, метаболизам и процеси на екскреција (АДМЕ) кои се фундаментални за фармакотерапијата. Нивното комбинирано дејство не само што влијае на терапевтската ефикасност и токсичноста на лековите, туку и ги поддржува виталните физиолошки процеси - од формирање на жолчката и внесување на хранливи материи до детоксикација и меѓуорганска комуникација. Во развојот на лекови, неопходно е разбирањето на функционалните карактеристики и генетската варијабилност на овие транспортери. Помага во предвидување на интеракции со лекови - лекови, персонализирање на режимите на третман и ублажување на негативните ефекти. Истражувачите и клиничарите постојано работат на откривање на деталните механизми на дејствување на транспортерот, со цел да се надминат предизвиците како што се отпорност на мулти -лекови и повреда на црниот дроб или бубрег предизвикана од дрога.

Keywords: ATP-binding cassette(ABC), ABC Transporter, SLC Transporter, Membrane Vesicle, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco-2, Transporter Inhibition, Transporter Substrate Identification, ICH M12 Draft Guidance on Drug Interaction Студии ， HEK293 се потсмева, исмејуван SLC транспортер