വിട്രോ മയക്കുമരുന്ന് ട്രാൻസ്പോർട്ടറിലെ വിട്രോ മൂല്യനിർണ്ണയത്തിൽ: എബിസി വെസിക്കിളുകളുടെയും എസ്എൽസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർ സെല്ലുകളുടെയും റോളുകൾ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നു

കീവേഡുകൾ: എടിപി - ബൈൻഡിംഗ് കാസറ്റ് (എബിസി), എബിസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർ, സ്ലിക് ട്രാൻസ്പോർട്ടർ, എംഡിആർ 1 (പി.ആർ.പി.കെ, എംഡിസികെ II, പഠനങ്ങൾ, ഹെക് 293 മോക്ക്, മോക്ക് എസ്എൽസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർ.

ഐഫേസ് ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ

പശ്ചാത്തലം

ക്ലിനിക്കൽ ആപ്ലിക്കേഷനുകൾ രോഗികൾ പലപ്പോഴും ഒരേസമയം ഒന്നിലധികം മരുന്നുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു, ഈ മരുന്നുകൾ മയക്കുമരുന്ന് ഉത്പാദിപ്പിച്ചേക്കാം - മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലുകൾ (ഡിഡിഐ) ചികിത്സയുടെ ഫലപ്രാപ്തിയിൽ മാറ്റം വരുത്തുക. ഡിഡിആർ പരിശോധനയിൽ ഡിഡിഐ മെക്കാനിസങ്ങളെ ഇല്ലാതാക്കുന്നതിനും കൂടുതൽ പഠനത്തിനായി ശരീരഭാരം നേടുന്നതിനും ഡിഡിഐ വിലയിരുത്തൽ ആരംഭിക്കുന്നത്. മയക്കുമരുന്ന് മെറ്റബോളിനിംഗ് എൻസൈമുകൾ വളരെക്കാലമായി ഡിഡിഐ ഗവേഷണത്തിന്റെ കേന്ദ്രമാണ്. അടുത്ത കാലത്തായി, തന്മാത്രാ ബയോളജി സാങ്കേതികവിദ്യയുടെ വികാസത്തോടെ, വിട്രോ മയക്കുമരുന്ന് ഗതാഗതക്കാരിൽ പഠിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുകയും ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ആസ്ഥാനമായുള്ള ഡിഡിഐകളുടെ വിട്രോ മൂല്യനിർണ്ണയത്തിൽ നടപ്പിലാക്കുകയും ചെയ്തു.

ഗതാഗതക്കാരും അവയുടെ റോളുകളും

ജൈവിക ചർമ്മങ്ങളുടെ പ്രവേശനത്തിന്റെയും പുറത്തുകടക്കുന്നതോ ആയ എൻട്രിയുടെ പ്രവേശനവും പുറത്തുകടക്കുകയും ചെയ്യുന്ന വിവിധ ടിഷ്യൂകളുടെ സെൽ സ്മെന്റീരിലുടനീളം ട്രാൻസ്പോർട്ടർ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. വിട്രോ മയക്കുമരുന്ന് ട്രാൻസ്പോർട്ടറിൽ, ടിഷ്യൂകൾ അല്ലെങ്കിൽ അവയവങ്ങളുടെ സെൽ മെംബ്രൻ ഉപരിതലത്തിൽ സൂപ്പർ മെംബ്രൻ ഉപരിതലത്തിൽ നിലനിൽക്കുകയും ട്രാൻസ്മെംബ്രൂണൻ മയക്കുമരുന്ന് കടത്തിനിടയുള്ള പ്രവർത്തനം നടത്തുകയും പ്രധാനമായും രണ്ട് കുടുംബങ്ങൾ ഉൾപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു: പ്രധാനമായും ATP - ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന കാസറ്റ് (എബിസി)സൂപ്പർ സ്റ്റാമിലി, സോൾയൂട്ട് കാരിയർ സൂപ്പർഫാംലി (എസ്എൽസി ഗതാഗതം), ഏത് ട്രാൻസ്മെൻബ്രൂണൻ ഗതാഗത പ്രക്രിയയിൽ ആധിപത്യം സ്ഥാപിക്കുന്നു.

എബിസി ട്രാൻസ്പോർട്ട്മാർഎടിപി - ദുരിതമനുഭവിക്കുന്ന ഗതാഗതം (ഉദാ., അയോണുകൾ, ലിപിഡുകൾ, മയക്കുമരുന്ന്) എന്നിവ സെൽ മെംബ്രണുകളുകളിലുടനീളം സജീവമായി നീക്കുന്നു, പലപ്പോഴും ഏകാഗ്രത ഗ്രേഡിയന്റുകൾക്കെതിരെ. മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധം, മെറ്റബോളിസം, സെല്ലുലാർ ഡിറ്റോക്സിഫിക്കേഷൻ എന്നിവയിൽ അവ പ്രധാന വേഷങ്ങൾ ചെയ്യുന്നു.എസ്എൽസി ട്രാൻസ്പോർട്ട്മാർമിക്ക പ്രധാനമായും സജീവമോ സൗകര്യമൊരുക്കുന്ന ഗതാഗതക്കാരാണ് ഗ്ലൂക്കോസ്, അമിനോ ആസിഡുകൾ, ന്യൂറോ ട്രാൻസ്മിറ്ററുകൾ തുടങ്ങിയവയുടെ ചലനത്തെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നത്. എബിസി ഗതാഗതക്കാരിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായി, അവർക്ക് നേരിട്ട് ATP ആവശ്യമില്ല, മറിച്ച് അയോൺ ഗ്രേഡിയന്റുകളെ ആശ്രയിക്കുക.

മയക്കുമരുന്ന് സ്ഥാപനത്തെ മധ്യസ്ഥലത്തെ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്ന ഗതാഗതം പ്രധാനമായും പി - ഗ്ലൈകോപ്രോട്ടിൻ (പി - ജിപി), അല്ലെങ്കിൽ മൾട്ടിഡ് - മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധം 1 പ്രോട്ടീൻ (എംഡിആർ 1), സ്തനീസ് ക്യാൻസർ പ്രതിരോധം പ്രോട്ടീൻ (ബിആർപി) എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. അവരൂപത്തിലെ അംഗങ്ങളാണ് - സെല്ലിലേക്കുള്ള മരുന്നുകളുടെ പ്രവേശനം മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നതിന് ടാർഗെറോളജിക്കൽ ഇഫക്റ്റുകൾ പ്രയോഗിക്കുന്നതിനും സോൾട്ട് ട്രാൻസ്പോർട്ടറിംഗ് (ഓട്സ്), ഓർഗാനിക് ആനിയന്റ്, മൾട്ടിഡ്രഗ്, ടെക്സിൻ എക്സ്ട്രാഷൻ (ഒസിടി) മുതലായവ (ഓട്സ്), പ്രധാനമായും

പ്രധാന ഗതാഗതക്കാരും അവയുടെ റോളുകളും:

• -ബിഎസ്ഇ(പിത്തരപഥം പമ്പ്):കരളിൽ പിത്തരസം സ്രവിച്ചതിന് ഗുരുതരമാണ്, ബിഎസ്ഇപി ഡിസ്ഫംഗ്ഷൻ കോൾസ്റ്റേറ്റിക് കരൾ രോഗവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. മയക്കുമരുന്ന് - പ്രേരിപ്പിച്ച -- ബിഎസ്ഇപി ഗർഭനിരോധനത്തിന് ഹെപ്പറ്റോടോക്സിസിറ്റിക്ക് കാരണമാകും.
• -ബിആർപി(സ്തനാർബുദം പ്രതിരോധം പ്രോട്ടീൻ):കെമുകതെറാപ്പിറ്റിക്സിന്റെയും ആൻറിവൈറലുകളുടെയും ബയോഅല്ലേജിലിറ്റിയെയും ബിസിആർപി ബാധിക്കുന്നു, സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് കെ.ഇ.
• -Mate1 / mate2 - k(മൾട്ടിഡ്രഗ്, ടോക്സിൻ എക്സ്ട്രൂഷൻ പ്രോട്ടീൻ):വൃക്കസംബന്ധമായ, ഹെപ്പാറ്റിക് ടിഷ്യൂകൾ, മേറ്റ് 1, മേറ്റ് 2 - എന്നിവയിൽ സ്ഥിതിചെയ്യുന്നു.
• -Oatp1b1(SLCO1B1):സ്റ്റാറ്റിൻ ക്ലിയറൻസിനായി ഒരു ഷാറ്റിക് അറ്റത്ത് ട്രാൻസ്പോർട്ടർ നിർണ്ണായകമാണ്. ബിലിറൂബിക് ആസിഡ്, ബിലിറൂബിൻ, സ്റ്റിറോയിഡ്, തൈറോയ്ഡ് ഹോർമോട്ടുകൾ എന്നിവയുടെ അറ്റത്ത് ഓട്സ് 1 ബി 1 നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു.
• -Oat1(SLC25A6):ആൻറിവൈറലുകളും എൻഎസ്ഐഡിയും ഉൾപ്പെടെയുള്ള അന്യങ്ങളുടെ വൃക്കസംബന്ധമായ ഒട്ടകുടുത്ത്, നെഫ്രോടോക്സിസിറ്റി റിസ്ക് സ്വാധീനിക്കുന്നു.

ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഗർഭനിരോധനവും ഡിഡിഐയും

ട്രാൻസ്പോർട്ടർ തടസ്സപ്പെടുത്തൽമയക്കുമരുന്ന് വികസനത്തിന്റെ ഒരു പ്രധാന വശം. ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഗർഭനിരോധനം മയക്കുമരുന്ന് - മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലുകൾ (ഡിഡിഐ) ആഗിരണം, വിതരണം, മെറ്റബോളിസം, വിസർജ്ജനം എന്നിവയെ ബാധിച്ചുകൊണ്ട് മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലുകൾ (ഡിഡിഐ) എംഡിആർ 1 (പി - ജിപി), ബിആർപി എന്നിവരെ ഇഫ്ലക്സ് ട്രാൻസ്പോർട്ട് ജേബിബിംഗ്, ബിആർപി എന്നിവയ്ക്ക് മയക്കുമരുന്നിന്റെ സെല്ലുലാർ അങ്ങേയറ്റം കുറയ്ക്കാൻ കഴിയും, ഉയർന്ന ഇട്രാചെലുലാർ, വ്യവസ്ഥാപരമായ സാന്ദ്രതയിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാം. അതുപോലെ, OATP1B1 പോലുള്ള ആറ്റത്തെ ഗതാഗതക്കാരെ തടയുന്നത് ഹെപ്പാറ്റിക് മരുന്ന് ക്ലിയറൻസ് കുറയ്ക്കാം, അതേസമയം ബിഎസ്ഇപി നിർജ്ജീമം പിഞ്ചു കൂട്ടത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്താം, കോളസ്റ്റസിസിന്റെ സാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കും. കൂടാതെ, മെറ്റ് 1, മേറ്റ് 2 - കെ, ഒട്ട് 1 എന്നിവരെ തടഞ്ഞപ്പോൾ, തടവിലായപ്പോൾ, ക്രോഹിക്കുന്ന വൃക്കസംബന്ധമായ വിസർജ്ജനത്തെ മാറ്റിമറിച്ച് മയക്കുമരുന്ന് ശേഖരണത്തിന് കാരണമാകും. ഉൾപ്പെടെയുള്ള വിട്രോ മോഡലുകളിൽMDCK IIകൂടെകാക്കോ - 2മയക്കുമരുന്ന് വികസന സമയത്ത് ഡിഡിഐ സാധ്യതകളെ പ്രദാനം ചെയ്യുന്ന ഈ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഇടപെടലുകൾ വിലയിരുത്തുന്നതിന് സെൽ ലൈനുകൾ വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നു.

ട്രാൻസ്പോർട്ടർ സ്റ്റഡീസിനായി വിട്രോ മോഡലുകളിൽ

ട്രാൻസ്പോർട്ടർ പ്രവർത്തനവും ട്രാൻസ്പോർട്ടർ പ്രവചിക്കുന്നതും മനസിലാക്കുന്നതും - മെഡിയേറ്റഡ് ഡിഡിഐകൾ പ്രത്യേക സെൽ മോഡലുകളെ ആശ്രയിക്കുന്നു. ഗവേഷകർ ഉപയോഗിക്കുന്നുHEK293 പരിഹസിക്കുകസെല്ലുകൾ ഒരു നെഗറ്റീവ് നിയന്ത്രണമായി, നിർദ്ദിഷ്ട ട്രാൻസ്പോർട്ടർ കാരണം നിരീക്ഷിച്ച ഗതാഗതം. ഹെക് 293 മോക്ക് സ്ഥിരമായ പശ്ചാത്തലം നൽകുന്നു, പരീക്ഷണാത്മക സവിശേഷതയെ സാധൂകരിക്കുന്നതിന് ഹെക് 293 മോക്ക് കേന്ദ്രമായി തുടരുന്നു. ഒരു രീതി ജോലി ചെയ്യുന്നുമെംബ്രൺ വെസിക്കിളുകൾസെല്ലുകളിൽ നിന്ന് അമിതമായി എക്സ്പ്രസ്സ് ചെയ്യുന്ന ഗതാഗതക്കാരെ ഹെക്ക് 293 മോക്ക് സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് ഒറ്റപ്പെട്ടു. അതുപോലെ,മോക്ക് എസ്എൽസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർനോൺസ്പെസിഫിക് അപ്പത്തിൽ നിന്ന് നിർദ്ദിഷ്ട ട്രാൻസ്പോർട്ടർ പ്രവർത്തനം വേർതിരിക്കുന്നതിന് മോഡലുകൾ നിർണ്ണായകമാണ്. മോക്ക് എസ്എൽസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ആസക്തികൾ നിരീക്ഷിച്ചത് നിരീക്ഷിച്ച കെ.ഇസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ആണെന്ന് സ്ഥിരീകരിക്കുന്നുവെന്ന് സ്ഥിരീകരിക്കുക Hek293 മോക്ക്, മോക്ക് എസ്എൽസി ട്രാൻസ്പോർട്ടർ എന്നിവ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഈ ഇരട്ട സമീപനം

കാക്കോ - ഹ്യൂമൻ കോളൻ കാർസിനോമയിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ സെൽ ലൈൻ കുടൽ മയക്കുമരുന്ന് ആഗിരണം അനുകരിക്കാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന മറ്റൊരു സ്റ്റാൻഡേർഡ് മോഡലാണ്. എന്റൊസൈറ്റിലേക്ക് തിരിച്ചുവിടാനുള്ള അതിന്റെ കഴിവ് - പി - ജിപി, ബിആർപി- പോലുള്ള സെല്ലുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന സെല്ലുകൾ പോലുള്ളവ

മാത്രമല്ല, ട്രാൻസ്പോർട്ടർ - മനുഷ്യരുടെ ബിആർപി പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന സെല്ലുകൾ പോലുള്ള നിർദ്ദിഷ്ട മോഡലുകൾ, മയക്കുമരുന്ന് ഗതാഗതത്തിന്റെ ചലനാത്മക പെരുമാറ്റം, ഇൻഹിബിറ്റർമാർ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ പ്രവർത്തനം എന്നിവ പ്രാപ്തമാക്കുക. വെസിക്കുലർവേസിൽ നിന്നുള്ള ഡാറ്റയുമായി സംയോജിപ്പിക്കുമ്പോൾ, ഈ സെല്ലുലാർ സിസ്റ്റങ്ങൾ ട്രാൻസ്പോർട്ടറിന്റെ ചലനാത്മകതയിലേക്ക് സമഗ്രമായ സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കുകൾ നൽകുന്നു - മധ്യസ്ഥ മയക്കുമരുന്ന് സ്വഭാവം.

തീരുമാനം

സംഗ്രഹത്തിൽ, മയക്കുമരുന്ന് സുരക്ഷയും ഫലപ്രാപ്തിയും ഒപ്റ്റിമൈസ് ചെയ്യുന്നതിന് ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഇടപെടലുകൾ മനസിലാക്കുന്നത് പ്രധാനമാണ്. എംഡിആർ 1 (പി - ജിപി), ബിആർപി, ബിആർപി എന്നിവ പോലുള്ള ഗതാഗതക്കാർ ഓട്സ് 1 ബി 1, oatc1 slc ട്രാൻസ്പോർട്ടർ എന്നിവ മയക്കുമരുന്ന് ഫാർമക്കറ്റിക്സിൽ പ്രകോപിതരായി. എംഡിസികെ II, കാക്കോ - 2, മാനുഷിക ബിആർപി പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന സെല്ലുകൾ ഉൾപ്പെടെയുള്ള വിട്രോ മോഡലുകളിലെ ഉപയോഗം ട്രാൻസ്പോർട്ടർ-മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലിനെയും മൊത്തത്തിലുള്ള മയക്കുമരുന്ന് ഇടപാടുകളെയും എങ്ങനെ ബാധിക്കുമെന്ന് മനസിലാക്കുന്നതിനായി ശക്തമായ ചട്ടക്കൂട് നൽകുന്നു. ക്ലിനിക്കൽ ക്രമീകരണങ്ങളിൽ മയക്കുമരുന്ന് ഫലപ്രാപ്തിയും സുരക്ഷയും ഒപ്റ്റിമൈസ് ചെയ്യുന്നതിന് ഈ ഉൾക്കാഴ്ചകൾ വിലമതിക്കാനാവാത്തതാണ്.