Ubat ADC: Konsep Pembersihan dan Pembebasan Muatan Linker

Pembebasan Linker dan Pelepasan Muatan dalam Ubat ADC

Antibodi - Konjugasi Dadah (ADCs) bergantung pada penghubung khusus yang menghubungkan antibodi penargetan ke muatan toksin molekul kecil - Penyambung ini dikategorikan sebagai cleavable atau non - cleavable, bergantung pada bagaimana mereka merendahkan dalam sel.

Pautan yang boleh dibersihkan

Penyambung boleh direka bentuk untuk menjadi tidak stabil secara kimia, memanfaatkan perbezaan antara keadaan ekstrasel dan intraselular seperti tahap pH dan potensi redoks. Mereka juga boleh dihina secara enzimatik dalam lisosom.

Pautan yang boleh dibersihkan secara kimia terutamanya termasuk asid - penghubung sensitif (seperti iklene atau ikatan karbonat) dan penghubung yang boleh diturunkan (seperti ikatan disulfida). Asid - penghubung sensitif memecah dalam persekitaran berasid, khususnya dalam endosom (pH 5.5-6.2) dan lisosom (pH 4.5-5.0), mencetuskan pelepasan muatan.

Satu lagi jenis utama penyambung yang boleh dibersihkan ialah enzim - penyambung sensitif, yang dipecahkan oleh enzim hidrolisis intraselular. Antaranya, pautan berasaskan peptida memudahkan pengadilan ubat ADC melalui endositosis dan bergantung pada cathepsin lysosomal untuk belahan. Enzim biasa - Penyambung sensitif termasuk GGFG (Gly - Gly - phe - Gly) dan Vc (Val - CIT) Linkers. Penyambung GGFG amat responsif kepada cathepsin L, yang membolehkan pelepasan DXD hampir lengkap dari ADC dalam masa 72 jam, sementara Cathepsin B mempamerkan aktiviti minimum dalam proses ini. Walau bagaimanapun, kedua -dua penghubung GGFG dan VC menjalani belahan oleh cathepsin B dalam lysosomes atau endosomes sel -sel tumor, memastikan pembebasan dadah yang cekap.

Berbanding dengan asid - cleavable dan glutathione (GSH) - penghubung yang boleh dibaca, penghubung GGFG menawarkan kestabilan yang lebih besar dalam aliran darah, meminimumkan pelepasan muatan yang tidak diingini dan meningkatkan keselamatan dadah. Begitu juga, penghubung VC tetap stabil dalam plasma dan secara berkesan melepaskan dadah dalam sel -sel tumor, memastikan penghantaran yang disasarkan.

Oleh kerana penghubung yang boleh dibersihkan berbeza -beza dalam mekanisme, memilih sistem belahan yang betul adalah penting untuk ujian dadah yang berkesan. Sistem ujian in vitro yang biasa untuk pelepasan muatan termasuk homogenat hati yang diasingkan (pH 5.0-6.0), pecahan hati S9 yang berasid (pH 5.0-6.0), lysosomes hati, sel -sel tumor, dan enzim tertentu seperti cathepsin B, M, dan L, glucuronidase, Glutathione (GSHS), dan LEGUSHIONE. Pilihan sistem bergantung pada jenis penghubung yang menjadi teste

Non - Linkers Cleavable

Non - penghubung yang boleh dibersihkan bergantung kepada pecahan lengkap antibodi ADC oleh protease sitoplasmik dan lysosomal, akhirnya melepaskan muatan yang dilampirkan pada produk degradasi antibodi. Walau bagaimanapun, keberkesanannya sangat bergantung pada ekspresi antigen yang tinggi dalam sel -sel tumor dan keupayaan pengantarabangsaan yang kuat bagi ubat konjugasi untuk memastikan pelepasan muatan yang cekap.

Untuk kajian in vitro, sistem ujian seperti homogenat hati yang diasingkan, pecahan hati S9 yang berasid, dan lisosom secara berkesan dapat merendahkan komponen antibodi, memudahkan pelepasan muatan. Sistem ini adalah penting untuk menilai sifat farmakokinetik ADC menggunakan penghubung bukan -

Kata kunci: penyambung ADC, pelepasan muatan, lysosome hati, kestabilan lysosomal, katabolisme lysosome, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD