Antikorp - kunċetti u mekkaniżmi ta 'konjugati tad-droga

Introduzzjoni għad-Drogi ADC

Antikorp - Konjugati tad-Droga (ADCs) jirrappreżentaw klassi innovattiva ta 'terapiji tal-kanċer immirati ddisinjati biex itejbu l-ispeċifiċità u l-effikaċja tal-kemjoterapija. Billi jikkombinaw antikorpi monoklonali ma 'aġenti ċitotossiċi potenti, l-ADCs iwasslu mediċini direttament liċ-ċelloli tal-kanċer, u jimminimizzaw il-ħsara fuq tessuti b'saħħithom. L-ewwel kunċettalizzata fis-snin 1980, l-ADCs evolvew fi trattamenti vvalidati klinikament, b'aktar minn tużżana aġenti tal-FDA - approvati, inklużi ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) u Kadcyla® (Trastuzumab emtansine).

Komponenti ewlenin tal-ADCs

L-ADCs jinkludu tliet elementi kritiċi:

• - Antikorp:Antikorp monoklonali (mAb) li jeħel ma 'tumur - antiġen speċifiku (per eżempju, HER2 fil-kanċer tas-sider jew CD30 fil-limfoma). L-antikorpi jiżgura mmirar preċiż taċ-ċelloli tal-kanċer.
• - Linker:Pont kimiku li jgħaqqad l-antikorp mal-piż tat-tagħbija. L-istabbiltà tagħha tiddetermina jekk il-mediċina hijiex rilaxxata fin-nixxiegħa tad-demm jew ġewwa ċelloli tal-kanċer.
• - Tagħbija:Droga ċitotossika (per eżempju, auristatini, maytansinoids) responsabbli għall-qtil taċ-ċelloli tal-kanċer.

- Kimika tal-linker ADC

Il-linkers huma ċentrali fl-ibbilanċjar tal-istabbiltà u l-effikaċja tal-ADC. Huma jaqgħu f'żewġ kategoriji:

1. Linkers li jinqatgħu

Dawn jirrilaxxaw il-piż tat-tagħbija taħt kundizzjonijiet intraċellulari speċifiċi:

• - pH - linkers sensittivi:Degrada f'ambjenti aċidużi (per eżempju, endosomi / lisosomi). Eżempju: Linkers tal-hydrazone użati f'Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin).
• - Enzima - linkers sensittivi:Maqsum minn proteasi (per eżempju, cathepsin B) jew fosfatasi. Eżempju: Valine - Linkers Citrulline f'Adcetris®.
• - Glutathione - linkers sensittivi:Jiddependu fuq livelli għoljin ta 'glutatijon intraċellulari biex jiksru bonds disulfide.

2. - Non - linkers li ma jistgħux jinqerdu

Dawn jirrikjedu degradazzjoni sħiħa tal-antikorpi fil-lisosomi biex jirrilaxxaw il-piż tat-tagħbija (per eżempju, linkers tat-thioether f'Kadcyla®). Il-linkers mhux li ma jistgħux jinqasmu joffru stabbiltà akbar fil-plażma iżda jillimitaw l-effett bystander.

Mekkaniżmi ta 'rilaxx tat-tagħbija tat-tagħbija

Il-mekkaniżmu tar-rilaxx tad-droga jiddependi fuq it-tip tal-linker:

1. Linkers li jinqatgħu:

• - Ambjent aċiduż:PH - Linkers sensittivi Hydrolyze fl-endosomi (pH ~ 5–6).
• - Qsim enżimatiku:Il-proteasi fil-lisosomi jkissru l-peptide - linkers ibbażati.
• - Tnaqqis:Livelli għoljin ta 'glutatijon fiċ-ċelloli tal-kanċer inaqqsu l-bonds disulfide.
• - Effett Bystander:It-tagħbijiet ta 'tagħbija rilaxxati jistgħu jinxterdu f'ċelloli ġirien, ta' benefiċċju għal tumuri eteroġenji iżda riskjużi għal ċelloli b'saħħithom fil-viċin.

2. Linkers mhux li ma jistgħux jinqerdu:

• L-antikorp huwa katabolizzat fil-lisosomi, li jirrilaxxa l-piż tat-tagħbija (per eżempju, lysine - MCC - DM1 f'Kadcyla®).L-ebda effett bystander, li potenzjalment jitnaqqas it-tossiċità fil-mira.

Sfidi u direzzjonijiet futuri

• - Għażla fil-mira:L-antiġeni għandhom ikunu espressi ħafna fuq tumuri biex jiġu evitati - fil-mira / mitfi - tossiċità tat-tumur.
• - Ottimizzazzjoni tal-linker:L-ibbilanċjar tal-istabbiltà u r-rilaxx effiċjenti tal-mediċina jibqa 'kritiku.
• - Indiċi terapewtiku:It-titjib tal-proporzjon tal-antikorpi tal-mediċina - (DAR) u tekniki ta 'konjugazzjoni (per eżempju, sit - konjugazzjoni speċifika) biex tissaħħaħ l-effikaċja.
• - Innovazzjonijiet:Antikorpi bispeċifiċi, linkers ibbażati fuq prodrug -, u terapiji ta 'kombinazzjoni ma' inibituri ta 'checkpoint huma taħt esplorazzjoni.

Konklużjoni

L-ADCs jagħtu eżempju tal-konverġenza tal-mediċina ta 'preċiżjoni u l-onkoloġija, u joffru soluzzjonijiet imfassla għall-ġlieda kontra l-kanċer. Hekk kif il-linker teknoloġiji u d-diversifikazzjoni tal-piż tat-tagħbija javvanzaw, il-ġenerazzjoni li jmiss - L-ADCs iwiegħdu effikaċja akbar b'effetti sekondarji mnaqqsa, li jagħtu r-rwol tagħhom bħala pilastri tat-terapija moderna tal-kanċer.

Keywords: Linker ADC, Rilaxx tat-Tagħbija, Lysosome tal-Fwied, Stabbiltà Lysosomal, Kataboliżmu Lysosome, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD