Trasportaturi u r-rwoli tagħhom fil-farmakoloġija

Trasportaturi u r-rwoli tagħhom

It-trasportaturi huma klassi wiesgħa ta 'proteini transmembrane li jkopru l-membrana taċ-ċellula ta' ħafna tessuti u għandhom rwol essenzjali fil-kontroll tal-passaġġ ta 'sustanzi endoġeni (li jseħħu b'mod naturali fl-organiżmu) u sustanzi eżoġeni (barranin). Dawn il-proteini tal-membrana integrali jaġixxu bħala gatekeepers molekulari biex jirregolaw l-ambjent ċellulari intern billi jiżguraw li nutrijenti, metaboliti u ormoni essenzjali jidħlu fiċ-ċellula, filwaqt li komposti tossiċi u drogi huma effluxed, ħafna drabi kontra l-gradjent tal-konċentrazzjoni tagħhom. Fil-kuntest tal-farmakoloġija, "trasportaturi tad-droga" ġeneralment jirreferu għal dawk il-proteini li jużaw mekkaniżmi speċifiċi biex iċċaqilqu aġenti terapewtiċi fl-ostakli bijoloġiċi. Żewġ familji ewlenin jiddominaw dan il-proċess: is-superfamilja ATP - li torbot il-kassett (ABC) u s-superfamilja tas-solut (SLC).

Trasportaturi ABC: ATP - Gatekeepers misjuqa

It-trasportaturi ABC huma trasportaturi attivi primarji li jisfruttaw l-enerġija mill-idroliżi tal-ATP biex iġorru varjetà wiesgħa ta 'substrati - bħal joni, lipidi, peptidi u mediċini - membrani ċellulari li jarmu, anke kontra gradjenti ta' konċentrazzjoni għolja. Il-qofol ta 'dawn it-trasportaturi huwa n-nukleotidi kkonservati ħafna tagħhom - dominji li jorbtu (NBDs) li jorbtu u hydrolyze ATP, u l-oqsma transmembrane multipli tagħhom (TMDs) li jipprovdu sottostrat - passaġġ speċifiku. L-enerġija tagħhom - Il-funzjoni dipendenti hija kritika mhux biss għaż-żamma ta 'omejostasi ċellulari u tipparteċipa f'detossifikazzjoni metabolika iżda wkoll għall-kontribuzzjoni għar-reżistenza għall-mediċina. Pereżempju, billi jwaqqfu l-aġenti kemjoterapewtiċi attivament barra miċ-ċelloli tal-kanċer, dawn inaqqsu l-konċentrazzjoni tal-mediċina intraċellulari, u b'hekk inaqqsu l-effikaċja terapewtika u jwasslu għal reżistenza għal diversi mediċini (MDR).

Trasportaturi SLC: Sistemi attivi ffaċilitati u sekondarji

B'kuntrast mat-trasportaturi ABC, il-membri tas-superfamilja tat-trasportatur tas-solut (SLC) ġeneralment ma jeħtiġux idroliżi diretta ta 'ATP. Minflok, it-trasportaturi SLC jiffunzjonaw l-aktar bħala trasportaturi attivi jew iffaċilitati sekondarji. Huma jisfruttaw gradjenti elettrokimiċi preeżistenti - ħafna drabi ġġenerati minn pompi tal-joni - biex isuqu l-assorbiment jew ir-rilaxx ta 'substrati bħal glukosju, aċidi amminiċi, newrotrasmettituri, u diversi joni organiċi. Ħafna mediċini li huma idrofiliċi jew li juru permeabilità baxxa tal-membrana passiva jiddependu fuq dawn it-trasportaturi għad-dħul ċellulari u l-attività sussegwenti. Minħabba li huma mmexxija minn gradjenti tal-joni minflok ATP, it-trasportaturi SLC tipikament joffru mezz regolat ħafna biex tinkiseb speċifiċità tas-substrat u trasport direzzjonali li huwa kruċjali għal proċessi fiżjoloġiċi u farmakoloġiċi.

Efflux tad-droga kontra l-assorbiment: speċjalizzazzjoni funzjonali

Fl-iskema ġenerali tat-trasport tad-droga, ċerti trasportaturi huma speċjalizzati għall-effluss tad-droga, filwaqt li oħrajn jiffaċilitaw l-assorbiment tad-droga. Trasportaturi tal-efflux, l-aktar mill-familja ABC, jużaw idroliżi ATP biex ineħħu b'mod attiv il-komposti miċ-ċelloli. Din il-funzjoni hija vitali biex tillimita l-assorbiment fit-tessuti tal-barriera u għall-ħarsien ta 'organi sensittivi. Trasportaturi ta 'l-assorbiment, prinċipalment fil-familja SLC, iwasslu drogi u molekuli endoġeni fiċ-ċelloli, li jiżguraw il-bijodisponibilità tagħhom u jippermettu l-azzjonijiet farmakoloġiċi maħsuba tagħhom f'siti fil-mira. Flimkien, l-azzjoni kkoordinata ta 'efflux u trasportaturi ta' l-assorbiment tiddetermina l-konċentrazzjoni tal-plażma, distribuzzjoni u profili ta 'eliminazzjoni ta' ħafna komposti terapewtiċi, u b'hekk tinfluwenza l-effikaċja u t-tossiċità.

Trasportaturi ewlenin u r-rwoli tagħhom

MDR1 (P - Glycoprotein, ABCB1)

Bħala wieħed mill-aktar trasportaturi ABC studjati b'mod wiesa ', MDR1 (magħruf komunement bħala p - gp) huwa espress prinċipalment fit-tessuti tal-barriera bħall-imsaren, il-fwied u l-barriera tad-demm-moħħ (BBB). Billi tippompja b'mod attiv mediċini u xenobijotiċi barra miċ-ċelloli, p - gp tillimita l-assorbiment tal-mediċina orali u tiżgura eliminazzjoni rapida mis-sistema nervuża ċentrali. Klinikament, l-espressjoni żejda ta 'p - gp fit-tumuri hija kontributur sinifikanti għar-reżistenza b'ħafna mediċini, sfida li teħtieġ jew l-użu ta' strateġiji terapewtiċi alternattivi jew l-amministrazzjoni ta 'kemożensitizzaturi li jinibixxu l-funzjoni tiegħu. Il-kapaċità ta 'P - GP li tittrasporta firxa wiesgħa ta' komposti strutturalment mhux relatati - minn aġenti kontra l-kanċer għal antibijotiċi - illustrat ir-rwol ewlieni tagħha kemm fil-fiżjoloġija protettiva kif ukoll fil-farmakoterapija.

BSEP (Pompa tal-Esportazzjoni tal-Melħ tal-Bile, ABCB11)

BSEP huwa fwied - trasportatur speċifiku ABC li huwa vitali għas-sekrezzjoni xierqa ta 'aċidi tal-bili mill-epatokiti fil-kanali tal-bili. Dan il-proċess huwa essenzjali għad-diġestjoni u l-assorbiment ta 'xaħmijiet fid-dieta u għaż-żamma ta' omejostasi tal-aċidu tal-bili. It-tfixkil tal-funzjoni BSEP - kemm jekk permezz ta 'mutazzjonijiet ġenetiċi jew inibizzjoni ta' mediċina - indotta - tista 'tirriżulta f'kolestasi, kundizzjoni kkaratterizzata minn fluss tal-bili indebolit. Il-mard kolestatiku tal-fwied jista 'jimxi lejn epatotossiċità severa, u jagħmel il-BSEP mira kritika kemm għall-iskrining ta' mediċini epatotossiċi potenzjali kif ukoll għall-iżvilupp ta 'terapewtiċi biex jikkuraw kundizzjonijiet kolestatiċi.

BCRP (proteina tar-reżistenza għall-kanċer tas-sider, ABCG2)

BCRP huwa trasportatur ieħor ta 'efflux ATP - dipendenti li huwa espress b'mod wiesa' f'tessuti bħall-plaċenta, il-fwied, l-imsaren, u l-barriera demm-moħħ. Fil-kuntest tad-dispożizzjoni tad-droga, BCRP jillimita l-esponiment sistemiku ta 'aġenti terapewtiċi, inklużi kemjoterapewtiċi u antivirali, billi tippompjahom miċ-ċelloli. Il-lokalizzazzjoni strateġika tagħha fit-tessuti tal-barriera tgħin biex tipproteġi l-fetu u l-moħħ mill-ksenobijotiċi. Varjazzjonijiet ġenetiċi jew espressjoni dregolata ta 'BCRP jistgħu jbiddlu l-bijodisponibilità tal-mediċina u ġew implikati fir-reżistenza għall-kemjoterapija, u dan jagħmilha fattur kruċjali fil-mediċina personalizzata u fil-profil farmakokinetiku.

MATE1 / MATE2 - K (proteini ta 'estrużjoni multidrug u tossina)

Dawn it-trasportaturi huma parti mis-superfamilja SLC u huma espressi primarjament fit-tessuti tal-kliewi u tal-fwied. MATE1 u MATE2 - K jaħdmu flimkien ma 'trasportaturi ta' katjoni organiċi li jinsabu basolateralment (bħal OCT2 fil-kliewi) biex jimmedjaw l-eskrezzjoni ta 'drogi u tossini ċċarġjati b'mod pożittiv. Billi estrużi substrati katjoniċi fl-awrina jew bil-bili, dawn il-proteini jgħinu biex iżommu t-tneħħija tad-droga u jimminimizzaw it-tossiċità sistemika. L-integrità funzjonali tagħhom hija essenzjali għall-prevenzjoni tal-akkumulazzjoni tad-droga, li tista 'twassal għal avvenimenti avversi inkluż in-nefrotossiċità.

OATP1B1 (Anion Organiku li jittrasporta Polypeptide 1B1, SLCO1B1)

Espriż fil-biċċa l-kbira fuq il-membrana sinusojdali ta 'epatokiti, OATP1B1 huwa trasportatur ewlieni tal-assorbiment responsabbli għat-tneħħija tal-fwied ta' varjetà ta 'mediċini, inklużi statini, antibijotiċi, u aġenti kontra l-kanċer. Dan it-trasportatur għandu wkoll rwol ċentrali fl-assorbiment ta 'komposti endoġeni bħal bilirubin, konjugati ta' sterojdi, u ormoni tat-tirojde. Varjanti fil-ġene SLCO1B1 jistgħu jaffettwaw b'mod sinifikanti l-farmakokinetika tal-mediċina, pereżempju, billi jbiddlu r-rati ta 'tneħħija ta' statins u jżidu r-riskju ta 'miopatija. Konsegwentement, OATP1B1 huwa fokus ċentrali fil-farmakoġenomiċi u l-mediċina personalizzata.

OAT1 (Organic Anion Transporter 1, SLC22A6)

OAT1 huwa espress prinċipalment fuq il-membrana basolaterali taċ-ċelloli tat-tubuli prossimali tal-kliewi u huwa responsabbli għall-assorbiment ta 'firxa wiesgħa ta' anjoni organiċi mill-fluss tad-demm. Dawn is-substrati jinkludu mhux biss metaboliti endoġeni - bħall-urat u n-nukleotidi ċikliċi - iżda wkoll komposti eżoġeni bħal antivirali, anti-sterojdi anti-- mediċini infjammatorji (NSAIDs), u tossini ambjentali. Varjazzjonijiet fil-funzjoni jew espressjoni OAT1 jistgħu jinfluwenzaw il-farmakokinetika tal-mediċina u jikkontribwixxu għal nefrotossiċità indotta mid-droga. Ir-rwol ċentrali tat-trasportatur fit-tneħħija tal-kliewi jagħmilha markatur importanti għat-tbassir u l-immaniġġjar ta 'reazzjonijiet avversi għall-mediċina fil-kliewi.

Sommarju u implikazzjonijiet kliniċi

Flimkien, dawn it-trasportaturi orkestraw netwerk kumpless ta 'proċessi ta' assorbiment, distribuzzjoni, metaboliżmu, u eskrezzjoni (ADME) li huma fundamentali għall-farmakoterapija. L-azzjoni kkombinata tagħhom mhux biss tinfluwenza l-effikaċja terapewtika u t-tossiċità tad-drogi iżda wkoll tirfed il-proċessi fiżjoloġiċi vitali - mill-formazzjoni tal-bili u l-assorbiment tan-nutrijenti għad-ditossifikazzjoni u l-komunikazzjoni interorgan. Fl-iżvilupp tal-mediċina, il-fehim tal-karatteristiċi funzjonali u l-varjabbiltà ġenetika ta 'dawn it-trasportaturi huwa essenzjali. Jgħin fit-tbassir tal-interazzjonijiet tal-mediċina - droga, jippersonalizza reġimi ta 'trattament, u jtaffi l-effetti ħżiena. Ir-riċerkaturi u l-kliniċisti jaħdmu kontinwament biex jiżvelaw il-mekkaniżmi dettaljati ta 'azzjoni tat-trasportatur, bil-għan li jegħlbu sfidi bħal reżistenza b'ħafna mediċini u droga - fwied indotta jew korriment fil-kliewi.

Keywords: ATP - Cassette li Jorbot (ABC), Transporter ABC, Transporter SLC, Vesicle tal-Membrana, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, BCRP, MATE1, MATE2, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, OATP1B1, MDCK II, CACO - Studji ， HEK293 Mock, Mock SLC Transporter