Linker spaltning og nyttelast frigjøring i ADC -medisiner
Antistoff - medikamentkonjugater (ADC) er avhengige av spesialiserte lenker som kobler målretting av antistoffer til små - molekyltoksin nyttelast. Disse lenkerne er kategorisert som klyvbare eller ikke - spaltbare, avhengig av hvordan de brytes ned i cellen.
Spaltbare lenker
Spaltbare lenkere er designet for å være kjemisk ustabile, og utnytter forskjeller mellom ekstracellulære og intracellulære forhold som pH -nivåer og redokspotensial. De kan også bli enzymatisk nedbrutt i lysosomer.
Kjemisk spaltbare lenker inkluderer først og fremst syre - sensitive lenkere (for eksempel perylen eller karbonatbindinger) og reduserbare lenker (for eksempel disulfidbindinger). Syre - Sensitive Linkers brytes ned i sure miljøer, spesielt i endosomer (pH 5,5–6,2) og lysosomer (pH 4,5–5,0), og utløser frigjøring av nyttelast.
En annen nøkkel type spaltbar linker er enzymet - sensitiv linker, som er brutt ned av intracellulære hydrolytiske enzymer. Blant disse letter peptid - Baserte lenkere ADC -medikamentinternalisering via endocytose og er avhengige av lysosomale cathepsiner for spaltning. Vanlige enzym - Sensitive Linkers inkluderer GGFG (Gly - Gly - Phe - gly) og VC (Val - CIT) Linkers. GGFG -linkeren er spesielt lydhør overfor cathepsin L, som muliggjør nesten fullstendig frigjøring av DXD fra ADC innen 72 timer, mens cathepsin B viser minimal aktivitet i denne prosessen. Imidlertid gjennomgår både GGFG- og VC -lenkere spaltning av cathepsin B i lysosomer eller endosomer av tumorceller, noe som sikrer effektiv medikamentfrigjøring.
Sammenlignet med syre - spaltbar og glutathione (GSH) - spaltbare lenker, gir GGFG -linkeren større stabilitet i blodomløpet, og minimerer utilsiktet nyttelastfrigjøring og forbedrer medikamentsikkerhet. Tilsvarende forblir VC -linkeren stabil i plasma og frigjør effektivt stoffet i tumorceller, og sikrer målrettet levering.
Siden spaltbare lenker varierer i mekanismen, er det avgjørende å velge riktig spaltingssystem for effektiv medikamentprøving. Vanlige in vitro testsystemer for frigjøring av nyttelast inkluderer surgjort leverhomogenat (pH 5,0–6,0), surgjort lever S9 -fraksjon (pH 5,0–6,0), leverlysosomer, tumorceller og spesifikke enzymer som cathepsins B, M og L, glukuronidase, glutation (GSH) og L, glukuronidase, glutation (GSH) Valget av system avhenger av hvilken type linker som testes
Ikke - spaltbare lenker
Ikke - spaltbare linker er avhengige av fullstendig nedbrytning av ADC -antistoffer av cytoplasmatiske og lysosomale proteaser, og til slutt frigjør nyttelasten festet til et antistoffnedbrytningsprodukt. Effektiviteten deres er imidlertid sterkt avhengig av høyt antigenuttrykk i tumorceller og den sterke internaliseringsevnen til det konjugerte medikamentet for å sikre effektiv frigjøring av nyttelast.
For in vitro -studier kan testsystemer som surgjort leverhomogenat, surgjort lever S9 -fraksjon og lysosomer effektivt nedbryte antistoffkomponenten og lette frigjøring av nyttelast. Disse systemene er viktige for å vurdere de farmakokinetiske egenskapene til ADC -er ved bruk av ikke -- spaltbare lenker.
Nøkkelord: ADC Linker, nyttelastfrigjøring, leverlysosom, lysosomal stabilitet, lysosomkatabolisme, cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Post Time: 2025 - 03 - 21 12:00:09