Linker dekologi i uwalnianie ładunku w lekach ADC
Przeciwciało - Koniugaty leków (ADC) opierają się na wyspecjalizowanych łącznikach, które łączą przeciwciała celujące z małymi - cząsteczkami toksyn. Linkery te są klasyfikowane jako rozszczepialne lub nieokreślone, w zależności od tego, jak degradują w komórce.
Cleavable Linkers
Rozszczepialne łączniki są zaprojektowane tak, aby były chemicznie niestabilne, wykorzystując różnice między stanami pozakomórkowymi i wewnątrzkomórkowymi, takimi jak poziomy pH i potencjał redoks. Można je również degradować enzymatycznie w lizosomach.
Chemicznie rozszczepialne łączniki obejmują przede wszystkim łączniki kwasowe - wrażliwe (takie jak wiązania perylenu lub węglanowe) i łączniki redukowalne (takie jak wiązania disiarczkowe). Kwas - wrażliwe łączniki rozkładają się w kwaśnych środowiskach, szczególnie w endosomach (pH 5,5–6,2) i lizosomach (pH 4,5–5,0), uruchamiając uwalnianie ładunku.
Kolejnym kluczowym typem rozszczepialnego łącznika jest enzym - wrażliwy łącznik, który jest rozkładany przez wewnątrzkomórkowe enzymy hydrolityczne. Wśród nich łącze oparte na peptydach - ułatwiają internalizację leku ADC poprzez endocytozę i polegają na katepsynach lizosomalnych w celu cięcia. Wspólny enzym - wrażliwe łącze obejmują GGFG (GLY - GLY - PHE - GLY) i VC (VAL - CIT) Linkers. Linker GGFG jest szczególnie reagujący na katepsynę L, co umożliwia prawie całkowite uwolnienie DXD z ADC w ciągu 72 godzin, podczas gdy katepsyna B wykazuje minimalną aktywność w tym procesie. Jednak zarówno GGFG, jak i VC łączniki ulegają rozszczepieniu przez katepsynę B w lizosomach lub endosomach komórek nowotworowych, zapewniając skuteczne uwalnianie leku.
W porównaniu do kwasu - rozszczepialnego i glutationu (GSH) - Cleavable Linkers, GGFG Linker oferuje większą stabilność w krwioobiegu, minimalizując niezamierzone uwalnianie ładunku i zwiększając bezpieczeństwo leków. Podobnie łącznik VC pozostaje stabilny w osoczu i skutecznie uwalnia lek w komórkach nowotworowych, zapewniając ukierunkowane dostarczanie.
Ponieważ podlewające do rozszczepiania łącze różnią się mechanizmem, wybór odpowiedniego układu cięcia ma kluczowe znaczenie dla skutecznego testowania leków. Wspólne systemy testowe in vitro do uwalniania ładunku obejmują zakwaszony homogenian wątroby (pH 5,0–6,0), zakwaszoną frakcję S9 w wątrobie (pH 5,0–6,0), lizosomy wątroby, komórki nowotworowe i enzymy specyficzne, takie jak katepsyny B, M i L, glukuronidaza, glutathion (GSH) i Legumain. Wybór systemu zależy od typu linkera teste
Niezakładne linki do rozszczepiania
Linkery nie do rozszczepiania zależą od całkowitego podziału przeciwciał ADC przez proteazy cytoplazmatyczne i lizosomalne, ostatecznie uwalniając ładunek dołączony do produktu degradacji przeciwciała. Jednak ich skuteczność w dużej mierze opiera się na wysokiej ekspresji antygenu w komórkach nowotworowych i silnej zdolności internalizacji sprzężonego leku w celu zapewnienia wydajnego uwalniania ładunku.
W badaniach in vitro systemy testowe, takie jak zakwaszony homogenian wątroby, zakwaszona frakcja S9 w wątrobie i lizosomy mogą skutecznie degradować składnik przeciwciał, ułatwiając uwalnianie ładunku. Systemy te są niezbędne do oceny właściwości farmakokinetycznych ADC przy użyciu linkerów nie do rozszczepiania.
Słowa kluczowe: ADC Linker, wydanie ładunku, lizosom wątroby, stabilność lizosomalna, katabolizm lizosomowy, katepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Czas postu: 2025 - 03 - 21 12:00:09