Wprowadzenie i koncepcje leku siRNA (oligonukleotydy)

Tło

Ze względu na unikalne cechy techniczne, lek siRNA stał się przedmiotem uwagi w dziedzinie nowych badań i rozwoju leków w ostatnich latach i jest obecnie jedną z najszybciej rozwijających się terapii genowych. W porównaniu z tradycyjnymi lekami małymi cząsteczkami i lekami przeciwciał, lek siRNA może interweniować ze źródła, z zaletami szybkiego badania docelowego, wysoką wydajnością terapeutyczną, nie łatwą do wytwarzania oporności na leki, długotrwałego efektu, niskiej toksyczności, silnej specyficzności, wskaźnika powodzenia w itp. I tak dalej, która jest uważana za wprowadzającą „leki na małe cząsteczki i leki przeciwlótlowe” poza trzecią fali farmaceutycznej. Trzecia fala farmaceutyków oprócz leków na małe cząsteczki i leków przeciwciał. 

Jednak jako nowa klasa cząsteczek leków leki siRNA są polarne, naładowane i wymagają modyfikacji chemicznych i systemów dostarczania leków w celu poprawy właściwości tworzenia leku, a zatem mają różne właściwości farmakologiczne z chemicznych małych cząsteczek i leków przeciwciał, co stanowi nowe wyzwanie dla wczesnego rozwoju leków siRNA.

Wprowadzenie leków siRNA

Leki siRNA, znane również jako oligonukleotydy (ONS), odnoszą się do oligonukleotydów z gotowymi zwykle o długości 18 - 30 nt. Małe leki RNA obejmują mały zakłócający RNA (siRNA), antysensowne oligonukleotyd (ASO), mikroRNA (miRNA), mały aktywujący RNA (SARNA), RNA posłańca (mRNA), aptamer i przeciwciało - koniugaty oligonukleowe (AOC).

Obecne badania koncentrują się na trzech rodzajach leków siRNA: ASO, siRNA i aptamer. Różne oligonukleotydy mają różne mechanizmy działania i odgrywają rolę inhibitorów na różnych etapach patogenezy. ASO i siRNA działają na poziomie docelowego mRNA; Aptamer bezpośrednio hamuje aktywność białek zaangażowanych w patogenezę. Ich wspólnym punktem jest interweniowanie w ekspresji genów docelowych w celu osiągnięcia celu leczenia choroby.

Ogólnie rzecz biorąc, unikalny mechanizm działania powoduje, że małe leki kwasu nukleinowego mają wiele zalet: wysoka wydajność terapeutyczna, silna specyficzność celu, niska toksyczność, szeroki zakres obszarów terapeutycznych itp. Oraz w porównaniu z lekami o małej cząsteczce i rozstrzygającym leki i leki przeciwciała, co uznaje, że leki trzeciej są uwzględniające, ponieważ trzecie z nich mają trzecią genetyczne leki na trzecim miejscu. Technologia innowacji farmaceutycznych, która będzie promować zmianę przemysłu farmaceutycznego po lekach małych cząsteczek i lekach przeciwciał. Coraz więcej firm farmaceutycznych zainwestowało w innowacyjne badania i rozwój leków siRNA.

Status małych leków kwasu nukleinowego na rynku

Zatwierdzone małe leki kwasu nukleinowego:

• Antysensowne oligonukleotydy (ASOS): Te pojedyncze - pojemne cząsteczki DNA lub RNA wiążą się ze specyficznymi sekwencjami mRNA w celu zahamowania translacji lub modyfikacji splicingu. Godne uwagi ASO obejmują:
• Nusinersen (Spinraza): zatwierdzony do zaniku mięśni kręgosłupa.
• Eteplirsen (Exondys 51): Trzeba dystrofii mięśniowej Duchenne.
• INOTERSEN (TEGSEDI): leczy amyloidozę za pośrednictwem dziedzicznej transthiretyny -
• Małe zakłócające RNA (siRNA): podwójne - położone cząsteczki RNA, które promują degradację docelowego mRNA.

Zatwierdzone terapie siRNA obejmują:

• Patisiran (onpattro): pierwszy lek zatwierdzony przez FDA - Zwracając się do dziedzicznej amyloidozy przez nadtymetrynę -
• Givosiran (Givlaari): dla ostrej porfirii wątrobowej.
• Lumasiran (Oxlumo): Tarkuje się pierwotną hiperoksalurię typu 1.
• Aptamery: krótkie, strukturalne kwasy nukleinowe, które wiążą się z określonymi białkami.
• Pegaptanib (Macugen): aptamer zatwierdzony do wieku - Związany z zwyrodnieniem plamki żółtej.

Słowa kluczowe: galnac - siRNA, dostarczanie siRNA, ucieczka siRNA, lizosomy wątroby, lizosomy hepatocytów, tritosom, katabolizm lizosomowy, stabilność lizosomalna, fosfataza kwas