One - Stop Product: Solution for In - Vitro ADC Research

Anticorpo - conjugado de medicamentos (ADC) é um tipo relativamente novo de medicamento de biotecnologia, que casal compostos terapêuticos de pequenas moléculas para direcionar anticorpos/fragmento de anticorpos por ligantes. Essa conjugação pode não apenas aumentar a estabilidade do medicamento e a precisão da segmentação, mas também reduzir a toxicidade clínica e os efeitos colaterais, melhorando o índice terapêutico do medicamento. Uma das principais vantagens do ADC é que ele tem os efeitos terapêuticos dos medicamentos tradicionais de pequenas moléculas e a especificidade do anticorpo, por isso é usado principalmente para tratamento anti -tumoral direcionado.

1. 1. Composição estrutural do ADC

O ADC consiste em três partes: fragmento de anticorpo/anticorpo, ligante e composto de molécula pequena. A parte do anticorpo geralmente pode ser endocitado: sua principal função é mediar a fagocitose celular dependente de anticorpo - de maneira alvo. O ligante deve ser estável o suficiente para a circulação apoiar o medicamento da degradação ou pelo menos minimizar a degradação antes de atingir o órgão alvo. Depois de entrar no órgão alvo, os compostos de pequenas moléculas ativos são rapidamente liberados para produzir efeito farmacodinâmico nas células -alvo.

Depois que os ADCs entram no corpo, eles podem se ligar aos antígenos na superfície das células alvo com a orientação de seus anticorpos monoclonais e são mais transferidos para as células -alvo. Após a entrada em células (principalmente dentro dos lisossomos), os ADCs podem liberar toxinas de pequenas moléculas ou análogos de toxina (isto é, moléculas efetoras) por ação química/enzimática para "matar" células -alvo. Embora os ADCs combinem a vantagem da alta especificidade dos anticorpos monoclonais e da forte citotoxicidade de pequenas toxinas moleculares, elas também trazem muitos desafios à sua pesquisa farmacocinética.

Fig 1 estrutura de drogas ADC

2. 2. Pharmacocinetics Características do ADC

No que diz respeito ao peso molecular e volume espacial, o anticorpo constitui principalmente a estrutura do ADC. Em geral, a ADC exibe muitas características farmacocinéticas semelhantes às do próprio anticorpo. No entanto, como o ADC é uma combinação de 3 moléculas, a presença e a distribuição de cada componente, juntamente com seus metabólitos, precisam ser investigados simultaneamente.

Portanto, o estudo farmacocinético do ADC é mais difícil do que os anti -tumores tradicionais, um fenômeno refletido principalmente no processo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME). O ADC é administrado por injeção, portanto, sua distribuição é semelhante à do medicamento anticorpo. Eles são especificamente distribuídos aos antígenos em tecidos com grandes volumes de sangue, como fígado, rim e outros órgãos. O fígado é o maior órgão metabolizador de drogas do corpo humano. À medida que o ADC entra no lisossomo (ou homogenato de fígado acidificado), os efeitos tóxicos do componente de pequenas moléculas e dos metabólitos farmacológicos são liberados do ADC e depois metabolizados pela enzima citocromo p450 no fígado. A interação medicamentosa de medicamento resultante de enzima ou inibição da enzima ou inibição enzimática também pode ocorrer.

Por fim, após o metabolismo do ADC, algumas moléculas pequenas efetoras livres, peptídeos de peso molecular pequenos, moléculas efetoras de aminoácidos - ligadas e fracos metabólicos de anticorpo de pequeno peso molecular podem ser excretados em fezes por filtração glomerular ou mediação do transportador.

Fig 2 Mecanismo funcional ADC Drogas

（Fonte: Acta Pharm Sin B. 2020 set; 10 (9): 1589 - 1600）

3. 3. Solução “One - Stop” para In - Vitro Study of ADC

As diretrizes técnicas para a pesquisa não clínica da ADC emitida pelo Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE) apresenta requisitos relevantes sobre a estratégia de pesquisa e a estrutura básica do estudo da ADC em estágio não clínico e enfatiza a necessidade de estudos in vitro e in vivo sobre o mecanismo farmacológico e farmacodinâmico da ADC.

Para atender às necessidades dos clientes de estudos de ADC no início do ADC no estágio não clínico, como líder em reagentes biológicos para estudos em - vitro de medicamentos inovadores, estabeleceu uma solução de produto "One - Stop" para os estudos de ADC. Para o desenvolvimento do ADC, o primeiro passo é determinar a forma específica de liberação de carga útil e, geralmente, o ensaio de liberação de carga útil in vitro é realizado no sistema de incubação de fração S9 hepática, ambiente lisossômico, homogenato hepático acidificado ou células -alvo. Em segundo lugar, para abordar as complexas características farmacocinéticas do ADC, a Iphase desenvolveu uma gama completa de produtos multi -

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