Clivaj de legătură și eliberare de sarcină utilă în medicamente ADC
Anticorpul - Conjugatele de droguri (ADC) se bazează pe legături specializate care conectează anticorpii de direcționare la sarcini utile cu toxină moleculă. Aceste legături sunt clasificate ca clivate sau care nu pot fi clivabile, în funcție de modul în care se degradează în celulă.
Linkere clivabile
Linkerele clivabile sunt concepute pentru a fi instabile din punct de vedere chimic, profitând de diferențele dintre afecțiunile extracelulare și intracelulare, cum ar fi nivelul de pH și potențialul redox. De asemenea, pot fi degradate enzimatic în lizozomi.
Linkerele clivabile chimice includ în primul rând legături sensibile de acid (cum ar fi legături de perilenă sau carbonat) și legături reductibile (cum ar fi legăturile disulfură). Acid - Linkerii sensibili se descompun în medii acide, în special în endosomi (pH 5,5–6,2) și lizozomi (pH 4,5–5,0), declanșând eliberarea sarcinii utile.
Un alt tip cheie de linker clivabil este enzima - Linker sensibil, care este defalcat de enzimele hidrolitice intracelulare. Printre acestea, linkerii peptidici - Enzimă comună - Linkerii sensibili includ GGFG (GLY - GLY - PHE - GLY) și VC (VAL - CIT) Linkers. Linkerul GGFG răspunde în special la cathepsina L, ceea ce permite eliberarea aproape completă a DXD din ADC în 72 de ore, în timp ce cathepsina B prezintă o activitate minimă în acest proces. Cu toate acestea, atât GGFG, cât și VC Linkers suferă clivaj de către cathepsina B în lizozomi sau endosomi ai celulelor tumorale, asigurând eliberarea eficientă a medicamentului.
În comparație cu acidul - clivabil și glutation (GSH) - Linkers clivabili, GGFG Linker oferă o stabilitate mai mare în fluxul sanguin, minimizând eliberarea de sarcină utilă neintenționată și sporirea siguranței medicamentelor. În mod similar, Linkerul VC rămâne stabil în plasmă și eliberează eficient medicamentul în celulele tumorale, asigurând livrarea vizată.
Întrucât legăturile clivabile variază în mecanism, selectarea sistemului de clivaj potrivit este crucială pentru testarea eficientă a medicamentelor. Sistemele comune de testare in vitro pentru eliberarea sarcinii utile includ omogenatul hepatic acidulat (pH 5,0–6,0), fracția S9 hepatică acidulată (pH 5,0–6,0), lizozomi hepatici, celule tumorale și enzime specifice precum cathepsinele B, M și L, glucuronidază, glutation (GSH) și Legumain. Alegerea sistemului depinde de tipul de legătură care este teste
Linkerii care nu pot fi clivabili
Linkerele care nu pot fi clivabile depind de defalcarea completă a anticorpilor ADC de către proteazele citoplasmatice și lizozomale, eliberând în cele din urmă sarcina utilă atașată la un produs de degradare a anticorpilor. Cu toate acestea, eficacitatea lor se bazează foarte mult pe expresia antigenului ridicat în celulele tumorale și capacitatea puternică de internalizare a medicamentului conjugat pentru a asigura o eliberare eficientă a sarcinii.
Pentru studiile in vitro, sistemele de testare, cum ar fi omogenatul hepatic acidificat, fracția de ficat acidulată și lizozomii pot degrada eficient componenta anticorpului, facilitând eliberarea sarcinii utile. Aceste sisteme sunt esențiale pentru evaluarea proprietăților farmacocinetice ale ADC -urilor folosind legături care nu pot fi clivabile.
Cuvinte cheie: Linker ADC, eliberare de sarcină utilă, lizozom hepatic, stabilitate lizozomală, catabolism lizozom, cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Ora post: 2025 - 03 - 21 12:00:09