Microsomi: Modelul metabolic in vitro preferat pentru cercetarea medicamentelor nonclinice

Microsomi: Modelul metabolic in vitro preferat pentru cercetarea medicamentelor nonclinice

Microsomi: definiție și funcții

În cele mai multe cazuri, microsomii se referă la structuri sferice, veziculare a membranei, cu diametrul de aproximativ 100 nm, format prin autofuzarea reticulului endoplasmic fragmentat (ER) în timpul omogenizării celulare și centrifugarea diferențială. Acestea sunt ansambluri eterogene care cuprinde două componente fundamentale: membrane ER și ribozomi. Microsomii sunt îmbogățiți în principal cu enzimele oxidazei citocrom P450 (CYP450), care joacă un rol pivot în metabolismul oxidativ și sunt enzime cheie în procesele de metabolism medicamentos.

In vitro, microsomii păstrează funcțiile esențiale ale ER, inclusiv sinteza proteinelor, glicozilarea proteinei și biosinteza lipidică, oferind un instrument versatil pentru studierea diferitelor procese biochimice și farmacologice.

Figura 1: Microsomi (sursa: Internet)

1. Organele cheie în metabolismul medicamentelor

Metabolizarea medicamentului se referă la modificările chimice pe care un medicament le suferă în corp, ceea ce duce la modificări structurale. Acest proces, cunoscut și sub denumirea de biotransformare, apare în principal în organe precum ficatul, rinichii, plămânii, stomacul, intestinele și pielea. Printre acestea, ficatul este principalul loc al metabolismului medicamentelor, urmat de rinichi ca al doilea organ cel mai semnificativ.

În cadrul ficatului, enzimele de metabolizare a medicamentului catalizează transformările structurale care pot fi clasificate în general în două faze: metabolismul de fază I și metabolismul de fază II.

• Metabolismul de fază I (reacția de faza I): Această fază implică reacții oxidative, reductive sau hidrolitice care generează produse intermediare, adesea incluzând grupuri electrofile și radicali de oxigen. Aceste reacții pot duce la hepatotoxicitate.
• Metabolismul de fază II (reacția de faza II): Această fază constă în reacții de conjugare, care servesc în principal la detoxifierea medicamentelor. După metabolism, majoritatea medicamentelor își pierd activitatea farmacologică, deși o minoritate poate deveni agenți terapeutici activi.

Ficatul gestionează aproximativ 70% - 80% din metabolismul total al medicamentului, subliniind rolul său central în biotransformare.

În plus față de ficat, rinichii contribuie semnificativ la metabolismul medicamentelor, reprezentând aproximativ 10% - 20% din totalul activității metabolice. Rinichii excretă drogurile și metaboliții lor prin filtrare și secreție. Cu toate acestea, capacitatea lor de excreție de droguri este limitată, ceea ce poate duce la acumularea anumitor medicamente și toxicitate potențială.

Dincolo de ficat și rinichi, alte organe, cum ar fi sistemele enzimelor intestinale și plămânii joacă, de asemenea, un rol în influențarea absorbției, distribuției și metabolismului medicamentului, deși într -o măsură mai mică.

Figura 2: Reacția catalizată de monooxigenază (sursa: internet)

2. Enzime cheie în organele de metabolizare a medicamentelor

După cum s -a discutat, metabolismul medicamentelor depinde în primul rând de funcționarea corectă a diferitelor sisteme enzimatice din ficat, rinichi, tract gastrointestinal și alte organe. Înțelegerea profilurilor enzimatice ale acestor organe este esențială pentru un studiu cuprinzător al proceselor de metabolism a medicamentelor.

Enzimele implicate în metabolismul medicamentelor sunt, în general, clasificate în două clase: sisteme enzimatice microsomale și sisteme enzime non -microsomale.

• Sisteme enzimatice microsomale:
  Aceste enzime sunt localizate în primul rând în membranele lipofile ale reticulului endoplasmatic în celulele hepatice și alte celule. Cel mai important grup de enzime oxidative la microsomii hepatici este sistemul de oxidază mixtă microsomală hepatică, cunoscut și sub numele de monooxigenaze (CYP450). Aceste enzime reprezintă calea principală pentru metabolismul medicamentelor din organism, capabil să catalizeze o gamă largă de reacții oxidative. Procesul de biotransformare catalizat de aceste enzime necesită implicarea citocromului P450 (CYP450), coenzimei II, oxigen molecular, Mg²⁺, flavoproteine, proteine ​​de fier non -heme și alte cofactoare.
  În plus, UDP - glucuronosiltransferaze (UGT), o componentă cheie a metabolismului de faza II, sunt, de asemenea, prezente pe partea luminală a reticulului endoplasmic, făcând enzimele UGT parte a sistemului microsomal.
• Sisteme de enzime non - microsomale:
  Cunoscute și ca enzime de tip II, acestea includ UGT, sulfotransferaze (sulte), glutation - s - transferaze (GST), n - acetiltransferaze (NAT) și enzime conjugante de aminoacizi. Enzimele non -microsomale facilitează în primul rând metabolismul fazei II.

Dincolo de rolul său fiziologic în menținerea echilibrului de apă și electroliți și excretarea substanțelor endogene și exogene, rinichiul este, de asemenea, un organ cheie pentru biotransformările metabolice din faza I și faza II.

• Faza I Metabolism la rinichi:
  Include enzime P450, dehidrogenaze și diverse monooxigenaze, deși concentrațiile și activitățile lor sunt semnificativ mai mici decât cele din ficat, ceea ce face ca metabolismul rinichi I mai puțin dominant.
• Metabolismul din faza a II -a la rinichi:
  În primul rând, implică UGT -uri, sulte, GST, NATS și enzime conjugante de aminoacizi, jucând un rol major în metabolismul medicamentelor renale.

Intestinul, ca unul dintre cele mai mari organe digestive, joacă, de asemenea, un rol critic în metabolismul medicamentelor. În tractul intestinal, multe medicamente suferă reacții metabolice care le transformă în metaboliți mai excrebili și mai eliminabili. Aceste procese metabolice apar prin două căi:

1. Metabolismul enzimatic în celulele epiteliale intestinale, care implică enzime precum CYP450, UGTS și lipaze.
2. Metabolismul microbian - mediat de microbiota intestinală.

Împreună, aceste sisteme enzimatice în diferite organe asigură metabolismul eficient și clearance -ul medicamentelor, subliniind complexitatea și integrarea căilor de metabolism a medicamentelor în organism.

Cu toate acestea, odată cu progresele continue în medicină, medicamentele inhalate au atras atenția semnificativă în ultimii ani datorită absorbției lor rapide, debutului rapid al acțiunii și capacității de a ocoli metabolismul mai întâi - Spre deosebire de medicamentele orale convenționale, formulările inhalate furnizează medicamente direct la țesuturile pulmonare, evitând efectele hepatice pentru primul - trecere. Acest lucru evidențiază importanța investigării metabolismului medicamentelor în plămâni pentru formulări inhalate.

Plămânii conțin o varietate de enzime de metabolizare a medicamentelor, inclusiv enzime P450, hidrolaze, enzime de conjugare, monoamină oxidase și flavin - care conțin monooxigenaze. Printre acestea, enzimele P450 pulmonare joacă un rol critic în biotransformarea xenobioticelor, inactivarea cancerigenelor chimice inhalate și detoxifierea toxinelor pulmonare.

În concluzie,Metabolismul medicamentelor în cadrul corpului este de obicei un proces coordonat care implică mai multe organe și sisteme enzimatice. Astfel, în timpul fazei de dezvoltare a medicamentelor nonclinice timpurii, selectarea modelelor in vitro adecvate este crucială pentru elucidarea căilor metabolice și identificarea enzimelor cheie metabolizante.

3. Modele de metabolism a medicamentelor in vitro: microsomi

În comparație cu studiile de metabolism in vivo, studiile in vitro reduce la minimum interferența din factorii fiziologici, permițând observarea directă a interacțiunilor dintre medicamente și enzime. În consecință, modelele de metabolism in vitro au devenit alegerea preferată în timpul dezvoltării timpurii a medicamentelor. Modelele obișnuite pentru studiile de metabolizare a medicamentelor in vitro includ microsomi, fracții S9, citosol, omogenate de țesuturi și celule primare. Având în vedere că ficatul este principalul loc al metabolismului medicamentelor, celulelor hepatice și componentelor lor subcelulare -cum ar fi microsomii hepatici, fracțiile S9 hepatice, omogenatele țesuturilor hepatice și citosolul hepatic-sunt modelele primare pentru studierea metabolismului medicamentelor.

Microsomii, în special, sunt structuri ale membranei veziculare derivate din reticulul endoplasmic fragmentat care se asamblează în timpul omogenizării celulare și centrifugarea diferențială. Sunt distribuite pe scară largă în organe precum ficatul, rinichii, intestinele și plămânii. Deoarece microsomii conțin enzime din faza I, cum ar fi enzimele citocromului P450 (CYP450) și faza II, cum ar fi UGT -urile și sultele, acestea cuprind o gamă largă de căi metabolice pentru diverse medicamente. Astfel, selectarea țesuturilor - microsomi specifici este un pas critic în cercetarea metabolismului medicamentelor in vitro.

Mai mult, conform ghidurilor tehnice pentru studiile farmacocinetice nonclinice ale medicamentelor, animalele experimentale precum șoareci, șobolani, iepuri, cobai, câini, porci în miniatură și maimuțe sunt utilizate în mod obișnuit. Pentru medicamente inovatoare, ar trebui să fie folosite cel puțin două specii, una fiind o rozătoare și cealaltă o specie care nu este rozătoare. Dincolo de specii de animale, materiale umanizate -cum ar fi microsomii hepatici umani-sunt, de asemenea, accentuate ca instrumente cheie pentru studiile ADME nonclinice. În consecință, selectarea microsomilor din mai multe specii, inclusiv oamenii, este o considerație pivotantă în cercetarea metabolismului medicamentelor.

În lumina acestui lucru,Ifaza, ca furnizor principal de reactivi biologici in vitro, a dezvoltat cu succes produse microsomice derivate din diferite țesuturi din mai multe specii, inclusiv oameni, maimuțe, câini, șobolani și șoareci. Aceste produse oferă o gamă largă de opțiuni pentru studii privind diferențele de specii, stabilitatea metabolică, inhibiția P450 și fenotipizarea enzimelor metabolice.

Cu măsuri stricte de control al calității, IFASE asigură fiabilitatea produsului, ajutând clienții să economisească timp și să îmbunătățească eficiența. Microsomii ifază sunt alegerea ideală pentru cercetarea in vitro nonclinică.

Avantajele produselor microsomului ifazat:

• Conformitate:Toate țesuturile utilizate în producție sunt obținute prin canale certificate cu trasabilitate clară.
• Siguranţă:Țesuturile de producție sunt testate pentru agenți patogeni pentru a asigura calitatea și siguranța produsului.
• Calitate superioară:Produsele suferă un control intern riguros al calității, asigurând dimensiuni mari ale lotului, cu o variabilitate minimă de inter -
• Personalizare:Produsele microsomului personalizate de la specii sau țesuturi specifice sunt disponibile pentru a satisface cerințele unice ale clienților.

Utilizarea anilor de expertiză în cercetare și dezvoltare,Ifazaa lansat reactivi de cercetare înaltă - în mai multe domenii și categorii. Aceste produse servesc ca instrumente esențiale pentru dezvoltarea drogurilor timpurii, oferind materiale, metode și tehnici noi pentru explorarea științelor vieții. De asemenea, oferă soluții convenabile pentru studiile de toxicitate genetică în alimente, produse farmaceutice și substanțe chimice.

Așteptăm cu nerăbdare să sprijinim cercetătorii cu produsele noastre inovatoare și fiabile!



Faceți clic pe butonul din dreapta pentru a ne contacta！