Produse ifase Biosciences
Microsomii sunt vezicule subcelulare derivate din reticulul endoplasmic al celulelor perturbate, în principal hepatocite (celule hepatice). Sunt bogate în enzimele metabolizante ale drogurilor, în special familia citocromului P450 (CYP), care joacă un rol crucial în metabolismul oxidativ al diverșilor compuși. Testele de stabilitate metabolică folosind microsomi sunt integrale pentru dezvoltarea timpurie a medicamentelor, deoarece ajută la prezicerea farmacocineticii in vivo. Prin măsurarea ratei de metabolism in vitro, cercetătorii pot estima clearance -ul intrinsec și pot extrapola aceste descoperiri pentru a anticipa modul în care un medicament s -ar putea comporta la om. Astfel de teste nu numai că facilitează screeningul a numeroși compuși într -un mod ridicat de randament, dar ajută la identificarea căilor metabolice și a interacțiunilor potențiale de droguri. Combinația de microsomi din diferite țesuturi permite o înțelegere cuprinzătoare a metabolismului hepatic și extrahepatic, ceea ce este crucial pentru optimizarea proiectării medicamentelor și pentru asigurarea siguranței înainte de studiile clinice. Microsomii obișnuiți dinStabilitatea metabolismuluiTestul include:Microsom hepatic, microsom intesin/microsom intestinal, microsom pulmonar, microsom renal.
Microsomi hepatici
Microsomi hepaticisunt deosebit de bogate în enzimele citocromului P450 și oxidoreductaze conexe. Conținutul lor enzimatic ridicat face ca microsomii hepatici să fie modelul preferat pentru evaluarea stabilității metabolice. În timpul unei teste, un candidat la droguri este incubat cu microsomi hepatici în prezența unui cofactor esențial, cum ar fi NADPH, iar rata cu care compusul părinte este metabolizat este monitorizat în timp. Informațiile obținute din aceste experimente sunt utilizate pentru a calcula clearance -ul intrinsec, un parametru important care ajută la prezicerea cât de rapid poate fi eliminat un medicament in vivo. Deoarece microsomii hepatici pot fi colectați de la mai mulți donatori, ei oferă un sistem fiabil și reproductibil care minimizează variabilitatea inerentă sistemelor biologice.
Microsomi intestinali/ microsomi intestinici
Microsom intestinal, uneori cunoscut și sub numele deMicrosom intestin, deși mai puțin abundente în enzimele metabolice în comparație cu omologii lor hepatici, sunt la fel de importante în contextul primului metabolism - După administrarea orală, un medicament trebuie să treacă prin peretele intestinal unde poate suferi o transformare enzimatică semnificativă înainte de a ajunge la circulație sistemică. Activitatea metabolică a microsomilor intestinali poate influența foarte mult biodisponibilitatea unui medicament, iar datele obținute din aceste teste sunt esențiale în dezvoltarea strategiilor pentru a depăși metabolismul sistemic pre -
Microsomi ai pielii
Piele microsomisunt preparate din țesutul pielii și prezintă medicamente - activități de metabolizare, inclusiv cele ale enzimelor CYP. În timp ce activitatea enzimatică specifică a pielii este de obicei mai mică de 10% din cea găsită în ficat, pielea joacă un rol semnificativ în biotransformarea xenobioticelor transdermice. Utilizarea microsomilor pielii în teste poate oferi informații despre metabolismul compușilor care sunt aplicați sau absorbiți topic prin piele.
PlămâniMicrosomi
Microsomi pulmonarsunt preparate din țesutul pulmonar și sunt utilizate pentru a investiga metabolismul compușilor care sunt administrați prin inhalare sau care își exercită efectele în sistemul respirator. În timp ce concentrația de enzime citocrom P450 în plămân este mai mică decât în ficat, plămânul rămâne un loc critic pentru metabolismul toxinelor de mediu și al medicamentelor inhalate. Acest model este deosebit de valoros în evaluarea țesutului - Transformări metabolice specifice și toxicități locale potențiale.
Microsomi la rinichi
Microsomi la rinichisunt izolate de țesuturile renale și oferă informații despre procesele metabolice care apar la rinichi. Întrucât rinichiul nu este doar un organ de excreție, ci și unul care contribuie la clearance -ul metabolic al anumitor medicamente, utilizarea microsomilor renale în teste de stabilitate permite cercetătorilor să evalueze formarea de metaboliți care ar putea fi legați de nefrotoxicitate. În acest fel, microsomii renale completează datele din studiile hepatice și intestinale, oferind o perspectivă mai largă asupra profilului metabolic al unui compus.
Microsomi testis
Testicul microsomisunt derivate din țesutul testicular și conțin enzime responsabile de metabolizarea compușilor endogeni și exogeni. Deși mai puțin utilizate decât microsomii hepatici, ei pot fi relevanți în studierea metabolismului substanțelor care afectează sănătatea reproductivă masculină. Detaliile specifice privind utilizarea lor în testele de stabilitate metabolică sunt limitate și pot varia în funcție de concentrarea cercetării.
Microsomi epididimis
Epididim microsomisunt obținute din țesut epididimal și, la fel ca microsomii testiculilor, sunt implicați în metabolismul anumitor compuși. Aplicarea lor în testele de stabilitate metabolică este mai puțin răspândită, dar pot fi utilizate în studiile care examinează metabolismul substanțelor care afectează fertilitatea masculină și funcția de reproducere. Protocoalele detaliate și utilizarea ar depinde de obiectivele specifice ale cercetării.
Sistemul de regenerare a metabolismului și NADPH
Reacții metabolice din faza Isunt determinate în primul rând de enzimele CYP, iar aceste reacții necesită o furnizare constantă de echivalenți de reducere sub formă de NADPH. Pentru a se asigura că NADPH este disponibil pe parcursul perioadei de incubație, aSistemul de regenerare NADPHse adaugă la test.Sistemul de regenerare NADPHDe obicei, include NADP⁺, glucoză - 6 - fosfat și enzimă glucoză - 6 - fosfat dehidrogenază, care împreună transformă continuu NADP⁺ înapoi în NADPH. Această regenerare este esențială, deoarece susține reacțiile redox catalizate de enzimele CYP, permițând microsomilor să își mențină activitatea metabolică pe perioade îndelungate.
Fig 1. Calea de reacție din faza I în metabolismul medicamentelor
Sistemul de incubație de metabolism și de incubație din faza a II -a
În timp ce microsomii hepatici sunt cel mai frecvent asociați cuFaza I Metabolism, pot fi, de asemenea, adaptate pentru a studiaReacție de metabolism din faza IIcum ar fi glucuronidarea. Glucuronidarea este un proces conjugativ mediat de enzimele de Uridină 5 ′ - difosfo - glucuronosiltransferază (UGT), care sunt capabile să atașeze acid glucuronic la medicamente sau metaboliții lor de fază I. Pentru a facilita glucuronidarea într -un test microsomal, unSistem de incubație UGTcu cofactorul activat UDP - acid glucuronic (Udpga) se adaugă. Sistemul de incubație UGT constă de obicei UDPGA, proteina procymidinei și D - glucuronosil - 1,4 - lactonă. Deoarece enzimele UGT sunt membrane - Alameticina crește permeabilitatea membranelor microsomale, sporind astfel accesul UDPGA la enzimele UGT și îmbunătățind eficiența reacției de glucuronidare.
Fig. 2. Reacțiile și produsele putative ale metabolismului medicamentului din faza II.
Sistem tampon
Pe parcursul întregului proces,0,1 m PBSBufferul joacă un rol esențial în menținerea stabilității și activității enzimelor. Acest sistem tampon oferă un pH stabil și un mediu ionic consecvent, care este crucial pentru păstrarea integrității structurale atât a enzimelor CYP și UGT. Condițiile consistente oferite de PBS de 0,1 m asigură că reacțiile apar într -o manieră controlată, facilitând măsurarea fiabilă a stabilității metabolice și a clearance -ului.
Diverse microsomi specii
Microsom uman
Microsomi umanisunt, probabil, cele mai relevante în testele de stabilitate metabolică pentru dezvoltarea drogurilor, deoarece imită îndeaproape mediul metabolic al ficatului uman. Microsomii hepatici umani conțin o concentrație mare de enzime citocrom P450, care sunt responsabile pentru metabolismul de fază I a multor medicamente. Acești microsomi sunt utilizați pe scară largă pentru a evalua metabolismul medicamentelor umane, inclusiv interacțiunile medicamentoase mediate de enzimă, stabilitatea metabolică și identificarea potențialilor metaboliți toxici. Utilizarea lor este crucială în dezvoltarea medicamentelor timpurii - pentru a se asigura că un compus va avea farmacocinetică favorabilă la om, cu un ochi spre evitarea toxicității hepatice sau a altor efecte adverse.
Non - Primate umane microsomi hepatici
Microsomi hepatici de primat uman, de obiceiMicrosomi hepatici de maimuță rhesus, microsomi hepatici marmosets sau maimuțe CynomolgusMicrosomii hepatici sunt folosiți în testele de stabilitate a metabolismului pentru a evalua modul în care compușii sunt metabolizați de enzime din ficat. Acești microsomi conțin enzime citocrom P450 și alte proteine metabolice care facilitează metabolismul medicamentului din faza I. Primatele non -umane sunt deosebit de valoroase în studiile preclinice, deoarece profilurile lor de enzimă hepatică seamănă îndeaproape cu cele ale oamenilor, ceea ce le face un instrument important pentru evaluarea farmacocineticii, stabilitatea metabolică și toxicitatea potențială a noilor candidați la medicamente înainte de studiile umane. Acestea oferă date mai relevante despre metabolismul uman - cum ar fi în comparație cu rozătoarele, îmbunătățind exactitatea predicțiilor de dezvoltare a medicamentelor
Microsomul ficatului de câine
Câinii, în special câinii Beagle, sunt folosiți în mod obișnuit în toxicologie și studii farmacocinetice.Microsomi ai ficatului de câine, în special cele derivate din ficat, sunt instrumente valoroase pentru a înțelege modul în care un medicament ar putea fi metabolizat într -un mamifer non -rozătoare.Microsomi ai ficatului caninsunt adesea folosite în testarea preclinică a siguranței pentru a evalua stabilitatea metabolică și potențialul interacțiunilor medicamentoase. Acești microsomi pot ajuta, de asemenea, să prezice modul în care medicamentele vor fi absorbite și prelucrate la om, oferind informații despre posibilele diferențe între oameni și câini în ceea ce privește metabolismul medicamentului.
Microsomul ficatului de șobolan
Șobolanii sunt unul dintre cele mai utilizate animale de laborator pentru cercetarea farmacologică și toxicologică, iar microsomii lor hepatici sunt cruciali în testele de stabilitate metabolică.Microsomi hepatici de șobolansunt utilizate în mod obișnuit în dezvoltarea medicamentelor timpurii - pentru a evalua metabolismul compușilor experimentali, deoarece procesele lor metabolice sunt bine înțelese. Deși șobolanii împărtășesc mai multe căi metabolice cu oamenii, există diferențe notabile în activitatea enzimelor, în special în ceea ce privește anumite enzime citocrom P450. Microsomii de șobolan sunt frecvent folosiți pentru a testa stabilitatea metabolică generală a unui compus și pentru a evalua problemele farmacocinetice potențiale, cum ar fi ratele de clearance și biodisponibilitatea.
Microsomul ficatului de șoarece
Similar cu șobolani, șoarecii sunt utilizați pe scară largă în cercetarea biomedicală, iar microsomii de șoarece joacă un rol cheie în testele de stabilitate metabolică. Șoarecii sunt deosebit de valoroși pentru studierea variațiilor genetice ale metabolismului medicamentelor datorită genomului lor bine caracterizat.Microzomi ai ficatului de șoareceConține o serie de enzime citocrom P450, ceea ce le face utile pentru evaluarea modului în care un medicament ar putea fi metabolizat pe diferite medii genetice. O tulpină particulară de șoareci, BALB/C nud, este cunoscută ca o tulpină care nu are timus, ceea ce îi face imunodeficienți. FolosindMicrosomi hepatici BALB/C, Cercetătorii pot evalua modul în care un medicament sau un compus este metabolizat, rata biotransformării sale și stabilitatea potențială a acestuia în ficat, ceea ce este crucial pentru prezicerea farmacocineticii la om. Cu toate acestea, șoarecii au unele căi metabolice distincte în comparație cu oamenii, ceea ce înseamnă că datele de la microsomii de șoarece ar trebui interpretate cu prudență atunci când prezic metabolismul uman. Microsomii de șoarece sunt adesea folosiți în screeningul de randament ridicat pentru a evalua rapid un număr mare de compuși.
Microsom hepatic de hamster
Hamsterii, în special hamsterii siriani de aur, sunt adesea folosiți în studiile metabolice datorită caracteristicilor lor fiziologice unice.Microsomi hepatici de hamstersunt de ajutor în evaluarea metabolismului și a toxicologiei medicamentelor, în special pentru compușii care pot arăta specii - profiluri metabolice specifice. Microsomii de hamster sunt adesea folosiți pentru a studia modul în care medicamentele sunt metabolizate la mamifere mici, oferind informații despre căile metabolice care pot să nu fie înțelese pe deplin în alte modele de rozătoare.
Microsomi hepatici Gerbillinae
Microsomi hepatici Gerbillinaesunt derivate din gerbilii, o mică specie de mamifere utilizate în mod obișnuit în studiile de toxicologie și farmacologie. În testele de stabilitate a metabolismului, microsomii hepatici Gerbillinae sunt utilizați pentru a evalua modul în care un compus este metabolizat de enzimele hepatice prezente în fracția microsomală, în special enzimele citocromului P450. Aceste teste ajută la determinarea stabilității metabolice a medicamentelor sau a substanțelor chimice, evaluând potențialul lor de biotransformare și eliminare. Gerbilii sunt uneori utilizați pentru aceste studii datorită profilului metabolic specific, care poate oferi informații despre specii - Diferențe specifice în metabolismul medicamentelor.
Microsom ficat Minipig
Minipigurile câștigă o popularitate din ce în ce mai mare în studiile farmacocinetice și de toxicologie datorită asemănărilor lor fiziologice cu oamenii, în special în ceea ce privește metabolismul hepatic.Microsomi hepatici minipigsunt adesea utilizate în testele de stabilitate metabolică pentru a furniza date care seamănă mai mult cu metabolismul medicamentelor umane în comparație cu modelele de rozătoare. Acești microsomi sunt utili în special pentru studierea absorbției de medicamente, distribuției, metabolismului și excreției (ADME) într -un organism model cu un profil metabolic mai uman - Minipigurile sunt deosebit de valoroase în evaluarea compușilor care necesită o predicție mai exactă a răspunsurilor metabolice umane.
Microsomi ficat Guniea
Spre deosebire de alte rozătoare, cobaiii nu au anumite enzime de metabolizare a medicamentelor, cum ar fi citocromul P450 2D, care poate afecta modul în care procesează compuși specifici. Acest lucru facemicrosomi ficat de cobaiUtilizat în special pentru studierea speciilor - Diferențe specifice în metabolismul medicamentelor. Profilul lor enzimatic unic poate oferi informații despre modul în care un compus s -ar putea comporta la o specie cu căi metabolice limitate și poate evidenția riscurile potențiale sau variațiile metabolismului medicamentelor care s -ar putea să nu fie observate în alte modele. Acest lucru face ca cobaiii să fie valoroși pentru toxicologia comparativă și studiile farmacocinetice.
Microsomul ficatului felin
Microsomi ficatului felinsunt utilizate în studiile metabolice pentru a evalua modul în care medicamentele sunt procesate la pisici. Pisicile au caracteristici metabolice unice, inclusiv o activitate limitată de glucuronidare, care poate afecta metabolismul anumitor medicamente. Din acest motiv,Microsomi hepatici de pisicăsunt esențiali pentru studierea modului în care compușii specifici se comportă la pisici, în special pentru produse farmaceutice veterinare. Acestea sunt utilizate pentru a testa potențialele toxicități sau probleme metabolice în medicamentele destinate consumului de felin și pot ajuta la evaluarea diferențelor interspecie în metabolismul medicamentelor la trecerea de la studii umane la animale.
Microsomul ficatului bovin
Microsomi ficatului bovin, derivate din bovine, sunt deosebit de utile în studierea metabolismului compușilor folosiți în animale. Bovinele au căi metabolice diferite în comparație cu oamenii, în special în activitatea anumitor enzime implicate în metabolismul fazei I. Microsomii ficatului bovin sunt folosiți pentru a prezice modul în care medicamentele veterinare sau substanțele chimice agricole vor fi metabolizate la bovine. În plus, acești microsomi sunt folosiți pentru a investiga reziduurile potențiale în carne și lapte, contribuind la asigurarea siguranței alimentare pentru consumul uman. În timp ce microsomii bovini oferă date valoroase despre metabolismul animalelor, este posibil să nu fie întotdeauna aplicabil direct dezvoltării medicamentelor umane din cauza diferențelor metabolice semnificative. În plus față de bovină,Microsomul ficatului de cai,Microsomi ai ficatului de oaieşiMicrosomi hepatici de caprăsunt folosite sălbatic.
Microsom ficat de păsări
Microsomii de păsări de curte, deși mai puțin utilizați decât cei de la mamifere, pot fi utile în studiile metabolismului medicamentelor aviare. Microsomii obișnuiți de păsări de curte includMicrosomi ai ficatului de rață,Microsomi ai ficatului de pui,Microsomi ai ficatului de curcanşiMicrozomi ai ficatului de prepeliță. sunt angajați pentru a evalua modul în care medicamentele pot fi procesate la speciile aviare. Acest lucru este deosebit de important în dezvoltarea de medicamente veterinare pentru păsări de curte, precum și în studiile de mediu pentru a înțelege metabolismul substanțelor chimice care pot intra în lanțul alimentar prin păsări.
Microsom ficat de pește
Microsomi ai ficatului de pește, mai ales curcubeuMicrosomi ai ficatului păstrăv, sunt angajați în cercetări de mediu și toxicologice. Peștii sunt deosebit de sensibili la poluanții de mediu, iar microsomii lor hepatici sunt instrumente valoroase în studierea căilor metabolice implicate în detoxifierea contaminanților în ecosistemele acvatice. Microsomii de pește sunt, de asemenea, folosiți pentru a studia impactul asupra mediului al produselor farmaceutice și al substanțelor chimice industriale, contribuind la evaluarea potențialului lor de a bioacumulat și de a afecta viața acvatică.
Concluzie
Microsomii joacă un rol esențial în primele etape ale dezvoltării medicamentelor, oferind informații esențiale asupra stabilității metabolice și a farmacocineticii candidaților la medicamente. Prin utilizarea testelor microsomale, cercetătorii pot evalua reacțiile metabolice din faza I și faza II, identifica potențialele interacțiuni medicamentoase - medicament și pot evalua țesutul - Metabolism specific. Disponibilitatea microsomilor dintr -o gamă largă de specii, inclusiv oameni și animale, permite comparații încrucișate ale speciilor, îmbunătățind predicția metabolismului medicamentelor la om și asigurând siguranța și eficacitatea noilor compuși. Pe măsură ce procesul de dezvoltare a medicamentelor continuă să evolueze, modelele microsomale vor rămâne un instrument vital în urmărirea unor medicamente mai sigure și mai eficiente.
Cuvinte cheie: stabilitatea metabolismului, metabolismul fazei I, metabolismul în faza II, reacțiile de fază I, reacții de fază II, microsomi hepatici, microsomi de intesar, microsomi intestinali, microsomi pulmonare, microsomi renale, microsomi ai pielii, microsomi testis, sistem de incubație, sistem de regenerare UDPGA, UG 0.1M PBS, Tris-HCL, Human Microsomes, Cynomolgus Monkey Liver Microsomes, Rhesus Monkey Liver Microsomes, Marmoset Liver Microsomes, Dog Liver Microsomses, Canine Liver Microsomes, Rat Liver Microsomes, Mouse Liver Microsomes, Microsomi hepatici ficat Gerbillinae, microsomi hepatici de ficat BALB/C, microsomi ficat cu ficat guniea, microsomi hepatici de ficat, microsomi ficatului de ficat, microsomi de ficat de ficat, microsomi ficat de ficat, microsomi de ficat de ficat, rabita de rabină Microzomi, microsomi hepatici de curcan, microsom hepatic pentru cai, microsomi hepatici de oaie, microsomi hepatici de capră, Microzomi ai ficatului de prepeliță
Referinţă
O 2 Transportul de transport O 2 într -un bioreactor cu fibră goală hepatică - Figura științifică despre ResearchGate. Disponibil de la:https://www.researchgate.net/figure/phase-i-Reaction-Pathway-in-drug-metabolism-34_fig4_267837256
DISCESENTA REACIEI METABOLITELOR DE FAZĂ II IBUPROFEN și ALTE AINS cu proteină plasmatică umană - Figura științifică despre ResearchGate. Disponibil de la: https://www.researchgate.net/figure/the-Reactions-and-putative-products-of-phase-ii-drug-metabolism-a-typical_fig1_265787199 [accesat 3 Apr 2025]
Ora post: 2025 - 04 - 03 11:50:30